晚期肺腺癌患者培美曲塞联合卡铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的临床疗效

袁琳

[摘要] 目的 探讨晚期肺腺癌患者培美曲塞联合卡铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的临床疗效。方法 选取2016年1月—2019年5月在该院接受治疗的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者50例，按照数字随机表法以1：1比例分为两组：两组均给予4个周期的培美曲塞联合卡铂化疗，病情得到控制。两组均给予心理辅导、营养支持、缓解肿瘤相关症状等关怀治疗，在此基础上，观察组患者给予培美曲塞静脉注射维持治疗，剂量500 mg/m2，1次/d，连续用药4个周期，对照组化疗后不给予抗肿瘤治疗。对比两组治疗效果、无进展生存期和不良反应发生情况。结果 观察组的肿瘤客观缓解率（ORR）和肿瘤控制率（DCR）分别为36.00%、84.00%，显著高于对照组的8.00%、24.00%（χ2=5.711、18.116，P<0.05）。观察组无进展生存期为（5.28±1.30）个月，显著长于对照组的（2.36±1.07）个月（t=8.462，P<0.05）;观察组维持治疗期间，发生黏膜炎1例，皮疹2例，胃肠道反应5例，肝损害3例，骨髓抑制3例，末梢神经炎1例，疲乏4例，均为Ⅰ～Ⅱ级毒性反应。 结论 对于晚期肺腺癌患者，在培美曲塞联合卡铂化疗的基础上，给予培美曲塞同药维持用药可显著提高临床疗效，可控制病情进展，患者可耐受。

[关键词] 晚期肺腺癌;临床疗效;卡铂;维持治療;培美曲塞

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）10（a）-0112-03

The Clinical Efficacy of Maintenance Therapy with Pemetrexed and Carboplatin in Patients with Advanced Lung Adenocarcinoma

YUAN Lin

Department of Oncology， Jianhu Hospital， Nantong University， Yancheng， Jiangsu Province， 224700 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of pemetrexed and carboplatin chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods Fifty patients with stage IIIB to IV lung adenocarcinoma who were treated in the hospital from January 2016 to May 2019 were ramdom selected and divided into two groups at a ratio of 1：1 according to the number random table method： both groups were given 4 cycles pemetrexed combined with carboplatin chemotherapy， the condition was controlled. Both groups were given psychological counseling， nutritional support， alleviation of tumor-related symptoms and other care treatments. On this basis， patients in the observation group were given pemetrexed intravenous injection maintenance treatment at a dose of 500 mg/m2， 1 time/d， 4 consecutive medications cycle， the control group was not given anti-tumor treatment after chemotherapy. The treatment effects， progression-free survival and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The objective tumor response rate （ORR） and tumor control rate （DCR） of the observation group were 36.00% and 84.00%， respectively， which were significantly higher than those of the control group 8.00% and 24.00% （χ2=5.711，18.116， P<0.05）. The progression-free survival period of the observation group was（5.28±1.30）months， which was significantly longer than （2.36±1.07） months of the control group （t=8.462， P<0.05）; during the maintenance treatment of the observation group， 1 case of mucositis and 2 cases of rash; 5 cases of gastrointestinal reactions， 3 cases of liver damage， 3 cases of bone marrow suppression， 1 case of peripheral neuritis， and 4 cases of fatigue， all of which were grade I-II toxic reactions. Conclusion For patients with advanced lung adenocarcinoma， on the basis of pemetrexed combined with carboplatin chemotherapy， the maintenance of pemetrexed with the same drug can significantly improve the clinical efficacy， control the progression of the disease， and the patients can tolerate it.

[Key words] Advanced lung adenocarcinoma; Clinical efficacy; Carboplatin; Maintenance therapy; Pemetrexed

肺腺癌为肺癌的一种，属于非小细胞肺癌，发病年龄较小，多数肺腺癌起源于较小的支气管，为周围型肺癌，患者在早期一般没有明显症状，往往在行胸部X线检查时被发现，表现为圆形或椭圆形肿块，一般生长较慢[1]。当前关于肺癌的发病原因还尚不完全明确，但大量医学研究资料显示，吸烟、大气污染、长期接触铀镭等放射性物质及其衍化物、肺部慢性疾病以及机体内在因素如家族遗传等是导致肺癌的危险因素[2]。国外研究报道[3]，临床中有50%的患者在初诊时已处于晚期，失去了手术治疗的最佳机会，最终只能采取化疗延长身存时间。铂类药物是当前治疗晚期肺腺癌的主要药物之一，卡铂是目前细胞周期中常用的非特异性抗肿瘤药物，培美曲塞为治疗非小细胞癌和恶性胸膜间皮瘤的新型抗肿瘤药物，该研究纳入该院2016年1月—2019年5月在该院接受治疗的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者50例，探討采用培美曲塞联合卡铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的效果及安全性，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

随机选取在该院接受治疗的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者50例，纳入标准：①经组织病理学活检确诊，符合《国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺腺癌的国际多学科分类》[4]诊断标准;②年龄47～75岁;③患者均使用培美曲塞联合卡铂方案化疗，且连续用药4个周期病情处于稳定;④患者均签署知情同意书，研究经医院伦理委员会审批。排除标准：①合并严重心脑血管疾病者;②严重心、肝、肾等功能障碍或原发疾病者;③合并严重精神疾病者。将患者按照1：1比例以数字随机表法分为观察组和对照组，每组25例。两组患者基线资料相当，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2  方法

两组入院后均对患者进行营养支持、心理护理等关怀治疗。在此基础上，观察组给予注射用培美曲塞二钠（国药准字H20051288）治疗，使用剂量为500 mg/（m2·d）静脉滴注维持治疗，连续用药21 d为1个周期，连续用药4个周期。维持治疗前7 d给予维生素B12肌肉注射，1 000 μg/次，1次/3个周期;在给予维持治疗的前1 d，给予3 mg地塞米松口服，2次/d，连续用药3 d;在给予患者培美曲塞二钠维持治疗过程中，给予叶酸400 μg/d，1次/d，用药至疗程结束后21 d。对照组化疗后不给于抗肿瘤治疗。

1.3  观察指标

记录患者无进展生存期、治疗期间不良反应发生情况，参照美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版（NCI-CTC v3.0）[5]进行毒性反应评价，分为0～Ⅳ度。

1.4  疗效标准

治疗4个周期后，参照实体肿瘤缓解评估标准[6]评价治疗效果，疗效分为完全缓解（CR）：经治疗后采用影像学检查病灶消失，且持续时间在4周以上;部分缓解（PR）：治疗后病灶较治疗前缩小50%及以上，且维持时间超过4周;疾病稳定（SD）：治疗后病灶较治疗前缩小50%以下或增长不超过25%，且维持时间超过4周;疾病进展（PD）：治疗后病灶增大在25%以上。计算肿瘤客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100.00%，计算肿瘤控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100.00%。

1.5  统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用[n（%）]表示，进行χ2检验， P<0.05 为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者近期疗效比较

治疗4个周期后，观察组ORP和DCR分别为36.00%、84.00%，均显著高于对照组的8.00%、24.00%差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2  两组无进展生存期比较

观察组无进展生存期为（5.28±1.30）个月，与对照组的（2.36±1.07）个月比较显著延长，差异有统计学意义（t=8.462，P<0.05）。

2.3  不良反应

在维持治疗期间，观察组发生黏膜炎1例，皮疹2例，胃肠道反应5例，肝损害3例，骨髓抑制3例，末梢神经炎1例，疲乏4例，患者不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，给予对症处理后均恢复正常。

3  讨论

肺腺癌为临床常见的非小细胞肺癌，患者在早期特殊症状，仅为呼吸系统常见症状，如低热、胸痛、气闷、痰血、咳嗽等，容易被忽略漏诊，到有明显症状时已经处于晚期，失去了手术根治的最佳时机。近年来，随着临床医学的不断发展，对肺癌分析遗传学的研究也有取得了突破性进展，尤其是分子靶向药物在临床中的应用，可显著延长晚期肺腺癌患者的生存时间。对于晚期肺腺癌患者，含铂两药方案的全身化疗仍是首选的治疗方案。临床研究发现，对于肺癌晚期患者，给予一线含铂两药方案连续用药4～6个周期后，若继续延长周期用药，会增加药物相关不良反应[7]，在2003年的美国临床肿瘤学会指南中，对于晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案不建议超过6个周期。既往多临床研究中，对于给予一线化疗后的晚期肺腺癌患者，在患者病情稳定进入观察期后，停止用药，当发现患者疾病处于进展期后，再给予二线方案治疗。但临床中大肺腺癌患者，在实施一线化疗治疗疗程结束后，存在二线用药不耐受，毒副反应增加或疾病进展加快等问题，不能进入二线治疗[8]。因此，在一线化疗方案结束后，对于肿瘤病灶得到控制没有继续增大的患者，可以对患者实施维持治疗，控制肿瘤病灶继续变大或转移，从而为患者生存时间争取更多的机会。

培美曲塞为一种结构上含有核心为咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，该药物可以对叶酸依赖性正常代谢过程产生破坏，从而对细胞复制起到抑制的效果，控制肿瘤继续增大[9]。体外研究显示，培美曲塞可以通过抑制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶以及二氢叶酸还原酶的活性，这些酶均参与嘌吟核苷酸与胸腺嘧啶核苷酸的生物再合成过程，可通过叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内，进入细胞后与叶酸多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式，阻断嘌呤和嘧啶的合成，抑制癌细胞的DNA复制和增殖，控制病灶体积[10]。目前，培美曲塞已获批应用于局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的一线和维持治疗。丛云燕等[11]将培美曲塞用于晚期肺腺癌患者的维持治疗，发现实验组的ORR、DCR分别为35.00%、87.50%，显著高于对照组的5.0%和17.5%。该研究中，观察组治疗4个周期后，观察组ORP和DCR分别为36.00%、84.00%，均显著高于对照组的8.00%、24.00%，与上述研究报道相符。该研究结果还显示，观察组无进展生存期为（5.28±1.30）个月，显著长于对照组的（2.36±1.07）个月，这与马汉宸等[12]研究报道的（5.3±1.24）个月vs （2.4±1.08）个月一致。该研究结果还显示，观察组在维持治疗期间，发生黏膜炎1例，皮疹2例，胃肠道反应5例，肝损害3例，骨髓抑制3例，末梢神经炎1例，疲乏4例，均为Ⅰ～Ⅱ级毒性反应，给予对症处理后均恢复正常，患者可耐受，不影响治疗。

綜上所述，对于晚期肺腺癌患者，给予培美曲塞联合卡铂后给予培美曲塞维持治疗疗效确切，可延长患者无进展生存时间，患者可耐受，有临床推广价值。

[参考文献]

[1]  张克斌，李晓莹，杜杰，等.培美曲塞联合奈达铂或卡铂治疗晚期肺腺癌的安全性的前瞻性临床研究——不良反应及毒副作用[J].系统医学，2019，4（20）：20-25.

[2]  朱斌，朱越.化疗后序贯使用培美曲塞维持治疗老年晚期肺腺癌的效果与安全性[J].中国处方药，2019，17（9）：81-82.

[3]  陈冬娜，马玉洁，刘娜，等.培美曲塞长期维持治疗晚期肺腺癌的疗效与安全性分析[J].癌症进展，2019，17（16）：1911-1915.

[4]  黄受方.国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会国际多学科肺腺癌分类（2011年版）解读[J]. 中华病理学杂志， 2011， 40（12）：793-796.

[5]  纪荣浪.培美曲塞治疗多程治疗后晚期肺腺癌疗效分析[J].中外医疗，2018，37（11）：19-22.

[6]  冉双华.培美曲塞与卡铂同步放化疗治疗局部晚期肺腺癌的疗效[J].慢性病学杂志，2019，20（7）：1065-1066，1069.

[7]  冯丽娟，谢建立，区雅影，等.培美曲塞治疗老年晚期肺腺癌的临床效果[J].中国当代医药，2019，26（19）：173-176.

[8]  杨锭洪，林长裕，黄晓龙.培美曲塞联合奈达铂化疗在晚期肺腺癌患者治疗中的应用效果[J].中国当代医药，2019，26（17）：61-64.

[9]  罗娟，李嵘，黄春梅，等.培美曲塞二钠联合卡铂治疗晚期肺腺癌的疗效及对血清CYFRA21-1 CA125 CEA的影响[J].河北医学，2019，25（5）：747-751.

[10]  张宁，李凌云，刘宏杰.培美曲塞与铂类化疗药联合使用对晚期肺腺癌患者的效果观察[J].贵州医药，2019，43（3）：415-417.

[11]  丛云燕，林忠.培美曲塞联合卡铂方案化疗后行培美曲塞同药维持治疗在晚期肺腺癌患者中的应用[J].中国医药科学， 2018，8（4）：221-224.

[12]  马汉宸， 隋东昕， 徐少华. 晚期肺腺癌培美曲塞联合卡铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的临床疗效[J].山东医药， 2016， 56（33）：99-101.

（收稿日期：2020-07-04）