基于大环化合物的刺激响应组装体的研究进展

何祖政，谢冰倩，刘 慧

武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉430205

在过去的10年中，刺激响应超分子组装体成为超分子化学领域中主要的研究内容之一。通常使用冠醚［1］、环糊精［2］、杯芳烃［3］、葫芦脲［4］和柱芳烃［5］这五类大环化合物作为构建超分子组装体的主体。大环主体具有独特的空腔和优异的宿主能力［6-7］，使其有利于构建刺激响应性超分子组装体［8-9］。

超分子组装体由两种以上分子通过各种非共价键结合，例如氢键、静电作用、π-π堆积、配位键、疏水作用和电荷转移作用等。由于非共价键的动态和可逆性，使得这些分子的组装和拆卸是动态的和可逆的。通过非共价相互作用，分子自组装形成稳定的结构。通过各种刺激（如光［10-12］、热［13］、电［14］和pH［15］等）超分子组装体的结构可以改变，并且在某些情况下，使用另一种刺激恢复到它们的原始结构［16］。

刺激响应超分子组装体的应用领域主要包括纳米技术［17-18］、功能材料［19-20］、药物转递［21-22］和传感器［23-24］等。本文主要介绍了近年来基于大环化合物的刺激响应超分子组装体的研究进展。

1 基于冠醚的超分子组装体

冠醚，1967年被美国科学家Pederson第一次报道，是第一代超分子主体化合物，它是由几个重复的醚单元组成的环状化合物［25］。由于冠醚易合成且具有很好的主客体识别能力，使其在超分子刺激响应组装中有很大的优势［26-27］。

酸/碱超分子开关在模拟生物系统的微观结构中起重要作用。基于此Cheng等［28］设计了一种以冠醚1为主体以碱性N-杂芳族化合物2为客体的酸/碱可控荧光超分子开关。如图1所示，1和2之间的自组装和拆卸过程可以通过酸/碱的交替添加来可逆地控制。同时，该过程伴随着荧光强度的变化。通过调节客体分子来构建基于穴状配体的外部刺激响应组件，为设计更复杂的分子传感器带来了更多机会。

图1基于1和2的酸/碱可控荧光分子开关Fig.1 Acid/base-controllable fluorescent molecular switch based on 1 and 2

Yan等［29］根据冠醚和有机铂（Ⅱ）的配位作用设计了一种刺激响应超分子金属凝胶，其中，如图2所示，单体3和4通过主客体相互作用形成1∶1的聚合物，再加入5之后，由于金属配位作用，会形成超分子聚合物网络。由于主客体和金属-配体相互作用的可逆性，这种超分子凝胶显示出温度、竞争性客体和金属诱导的凝胶-溶胶转变，为先进的功能材料奠定了基础。

图2超分子网络形成的卡通图示Fig.2 Cartoon representation of formation of supramolecular network

2 基于环糊精的超分子组装体

Villiers在1891年发现了环糊精，它是由通过α-1，4-键连接的葡萄糖单元组成的环状低聚糖。常见的环糊精为α、β、γ-CD，分别包含6，7，8个重复单元。环糊精是水溶性化合物，因为它两端的羟基排列在空腔的外侧，而空腔内部是疏水微环境。鉴于此优点，环糊精能够和各种有机物在水溶液中形成稳定的主客体络合物［30-31］。

α-淀粉酶对环糊精葡萄糖键的生物降解已被开发为构建生物相容性酶响应性纳米材料的一般方法。Kang等［32］基于主客体相互作用，通过β-环糊精和两亲物6之间的络合构建了淀粉酶响应性超分子两亲组装体。如图3所示，6可以在溶液中自组装，形成片状聚集体，并且由于聚集诱导的猝灭而显示弱荧光。β-CD的加入导致形成超分子两亲化合物，阻止了6的聚集，并伴随着荧光增强。加入α-淀粉酶后，降解β-CD，主客体相互作用被破坏，荧光逐渐猝灭，并且猝灭速率与α-淀粉酶浓度呈线性相关。该方法可用于通过测量荧光衰减速率来估计淀粉酶的活性。

图3β-CD诱导的解体和α-淀粉酶恢复6重组的示意图Fig.3 Schematic illustration ofβ-CD-induced disassembly andα-amylase-triggered reassembly of 6

Yuan等［33］基于环糊精和偶氮苯基团的主客体相互作用设计了由β-环糊精与乙二醇及甲基丙烯酸酯组成的主体7和由己内酯和乙二醇与偶氮苯基团组成的客体8。如图4所示，7和8可以在水溶液中自组装形成球形胶束，该超分子胶束具有明显的紫外光，热和氧化还原响应特性。用紫外光或可见光交替照射溶液可以诱导可逆的超分子自组装和胶束的分解。当溶液的温度升高到高于临界溶解温度（lower critical solution temperature，LCST）时，该胶束变得更小并且彼此聚集。此外，在该胶束中加入DL-二硫苏糖醇（dithiothreitol，DTT）之后，球形胶束变成不规则的聚集体。该超分子组装体系统可能在纳米技术和智能材料领域具有潜在的应用。

图4超分子聚合物的形成、自组装和三重刺激响应示意图Fig.4 Schematic diagram of formation，self-assembly，and triple stimuli-responses of supramolecular polymer

3 基于杯芳的超分子组装体

杯芳烃是由美国科学家Gutsche在1978年确定结构并命名的，其结构是多个苯酚单元的邻位通过亚甲基桥连形成的环状低聚体。杯芳烃作为第三代大环主体化合物，不仅可以与中性客体分子络合，也可以和离子型客体络合。并且杯芳烃具有疏水空腔和易于官能化的优点，使其被广泛的应用于超分子组装体［34-35］。

最近，基于酶刺激响应的自组装体成为超分子领域重要的研究方向之一，研究表明这种超分子体系可以制备酶响应的药物传递系统。Guo等［36］基于此构建了以磺酸杯［4］芳烃9为主体和肉豆蔻酰胆碱作为客体的超分子囊泡。如图5所示，基于主客体相互作用，杯［4］芳烃9和肉豆蔻酰胆碱可以自组装形成超分子两亲性囊泡，而加入胆碱酯酶BChE后，肉豆蔻酰胆碱会被水解，主客体相互作用也被破坏，从而囊泡解离。胆碱酯酶与阿茨海默症中过度表达的蛋白质有关，因此该超分子囊泡有潜力作为递送阿茨海默症药物的载体。

图5在9不存在和存在下肉豆蔻酰胆碱的两亲性组装的示意图Fig.5 Schematic illustration of amphiphilic assemblies of myristoylcholine in absence and presence of 9

超分子水凝胶是一类重要的功能材料，具有高度可变的机械性能。刘育课题组［37］报道了一种用磺酸杯［4］芳烃10和聚乙烯醇修饰的紫罗兰11制备的新型超分子水凝胶。如图6所示，该超分子水凝胶中疏水尾部指向内部，位于胶束外层表面的阴离子杯芳烃腔可以进一步结合客体分子，尤其是聚阳离子，导致聚阳离子诱导的二级组件形成三维网络，形成的超分子水凝胶显示出对多种类刺激的响应性，包括热、离子强度和氧化还原。并且该超分子水凝胶易于制备，使得其具有巨大的潜在价值。

图6超分子水凝胶制备的示意图Fig.6 Schematic representation of preparation of supramolecular hydrogel

4 基于葫芦脲的超分子组装体

葫芦［n］脲（CB［n］，n=5～10）是一种南瓜形的大环化合物，由若干个甘脲单元通过亚甲基桥连在一起。CB［n］具有疏水性空腔和两个含羰基的端口，这使得它们可以在水溶性介质中与水溶性客体分子形成稳定的包合物，更有利于构建超分子组装体［38-39］。

Kulathinte等［40］报道了一种基于CB［7］分子和胺基己基封端的金纳米粒子主客体分子识别的超分子胶体微胶囊。如图7所示，该超分子微胶囊能在液-液界面上自组装形成，其具有疏水性空腔能够结合疏水性药物，同时金纳米膜上可以结合亲水性生物分子。由于超分子主客体相互作用的动态和可逆性质，在该体系中加入竞争性客体分子（如金刚烷胺）后，能触发结合的药物释放。因此，该超分子胶体微胶囊具有新型功能纳米材料的潜力。

图7超分子胶体微胶囊制备的示意图Fig.7 Schematic diagram of preparation of supramolecular colloidal microcapsules

Mondal等［41］报道了一种基于CB［8］、紫精衍生物和芳香族氨基酸形成的水溶性三元超分子囊泡。如图8所示，该超分子囊泡显示出对多种外部刺激的响应性。在用365 nm的紫外光照射时，偶氮苯基团的反式-顺式异构化导致三元复合物的分解并最终导致囊泡解离。之后通过用420 nm的光照射溶液可以重新形成囊泡。超分子囊泡显示出对CB［8］的较强客体（ADA）的反应，其取代了CB［8］腔的两个客体并因此破坏了囊泡结构。超分子囊泡也响应竞争性客体，例如2，6-二羟基萘（DHN），它允许保留囊泡结构并导致肽从囊泡中释放。该超分子囊泡具有多重刺激响应性，已被证明其潜在的药物递送功能。

图8囊泡的形成和对各种刺激反应示意图Fig.8 Schematic diagram of vesicle formation and responses to various stimuli

5 基于柱芳烃的超分子组装体

柱芳烃是2008年由日本科学家Ogoshi合成并命名的，其结构是对苯二酚由多个亚甲基对位桥连而形成的环状物，因空间构型为柱状结构而得名。与其他主体大环化合物相比，柱芳烃易合成和衍生化，并且具有富电子空腔，有利于结合中性客体和离子型客体［42-43］。这些特点对其在刺激响应超分子组装体中应该有很大的优势。

通过有机分子对表面进行修饰是在表面上引入新功能的有用方法。柱［n］芳烃具有对称的管状结构，适用于表面的功能化。Bi等［44］基于柱芳烃的主客体络合作用设计了一种温度响应的表面。如图9所示，首先，他们合成了离子液体修饰的金表面。接触角由疏水性（132.4±2.3）°降低为亲水性（37.4±2.0）°表明金表面与离子液体部分的成功改性。离子液体修饰表面是亲水的，但将基底浸入带有两个蒽结构的疏水柱［5］芳烃12的溶液中，离子液体部分进入柱［5］芳烃的空腔中，将其转变为超疏水表面（146.2±1.8）°。通过加热促使复合物解离，超疏水表面又可以翻转为亲水表面。由于主-客体复合物可以在室温下重新形成，通过冷却可以将表面可逆地转化回超疏水表面。此热响应主客体相互作用的界面系统可以应用于记忆存储，药物递送系统和传感器。

图9金表面的温度响应开关示意图Fig.9 Schematic diagram of temperature-responsive switch on gold interface

基于柱芳烃的超分子凝胶是一类新型的软质材料，具有潜在的生物价值。陈磅宽课题组［45］基于柱［5］芳烃和丙烯酸酯官能化单体的共聚合设计了一种超分子凝胶。如图10所示，首先，主体柱［5］芳烃（ATP5）和双季铵盐客体（G）通过主客体互相作用形成超分子交联剂（13）。之后，在365 nm下13和单体M通过紫外引发剂（I2959）聚合形成超分子凝胶。由于主客体相互作用和共价化学键，该超分子凝胶具有优异的弹性和自愈性。并且该超分子凝胶显示出对温度和pH的双重响应性。在不超过133℃的几个加热-冷却循环中显示出可逆的凝胶-溶胶转化。在凝胶中加入NaOH溶液会导致凝胶发生不可逆的相变。该超分子凝胶在弹性可持续材料领域具有潜在的应用。

图10制备超分子水凝胶的制备及其刺激性响应相变过程的示意图Fig.10 Schematic representation of preparation of supramolecular gel and its stimuli-responsive phase transitions

6 结论

最近的10年，基于大环化合物的刺激响应超分子组装体领域取得了显著的进展，特别是在功能材料、药物传递、传感器等方面取得了巨大的成就。冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲和柱芳烃这些大环主体在超分子刺激响应组装体中起着至关重要的作用。主客体相互作用最大的特点就是相互作用是动态的，其作用强度可以通过设计合理的主客体来调节，这一优点使超分子自组装拥有了良好的刺激响应性。尽管如此，仍然需要开发和设计更多的基于大环化合物多功能特性的刺激响应组装体，为生物、化学和材料等领域的发展提供更多的帮助。