丹参在多发性硬化疾病的研究进展

张晓娟，徐 芳，李艳花，马存根,,*

（1.山西医科大学第一临床医学院，山西太原，030001；2.山西中医药大学，山西晋中，030619；3.山西大同大学脑科学研究所，山西大同，037009）

MS（multiple sclerosis，MS）被认为是一种免疫介导的中枢神经（Central Nervous System，CNS）性慢性脱髓鞘疾病，发病机制目前尚不清楚。患病后，病程多表现为反复的复发−缓解，患者精神负担、经济负担极大。2019年2月中国首次对MS患者的生存质量进行了调查，并形成了《多发性硬化患者生存报告（2018）》。据《第一批罕见病目录》记载，我国约有3万名MS患者，虽然总发病人员不多，但近年来，随着诊断技术的进步，发病率呈上升趋势。在我国MS患者中，复发缓解型占83%，每年发作≥1次的患者占58%，50%复发缓解型患者可能进展为继发进展型。目前MS的治疗手段多为免疫抑制剂类药物，只起到缓解症状的作用，达不到根本治疗的目的，因此寻找更加合适治疗MS疾病的药物迫在眉捷。近年来，中医药在CNS疾病治疗方面凸显了明显的优势。

中医认为，MS的基本病理特征为本虚标实，包括以气虚、血虚为主的虚证，以及脉络瘀阻为主的实症。因此，活血祛瘀为MS的有效治疗手段。丹参(salvia miltiorrhza)为唇形科鼠尾草属多年生草本植物，具有活血祛瘀、祛瘀止痛、凉血消痈、安神宁心等功效[1]，主要活性成份有脂溶性和水溶性两类。丹参及其有效化学成份已在MS的治疗和实验研究中广泛应用，本文将对此进行综述。

1 中医的MS认识

1.1 中医命名

中医对MS的命名是以临床症状为主要的依据，因其发病时复杂的临床症状，中医辨证与“痿证”“内障”“眩晕”“暗痱”等范畴类似。帕丽丹·吾术尔等人认为中医对MS的命名太过笼统，对疾病的诊治有不确定性和无针对性的治疗，由于疾病多见感觉异常和四肢无力，因此认为MS的中医辨证命名更适宜于“痿证”[2]。

1.2 病因病机

1.2.1 先天不足，后天失养

陆曦教授认为MS多由于肾精不足不能滋养髓鞘；后天损伤脾胃，气血生化无源，筋脉失养[3]。邓铁涛教授认为MS乃是先天禀赋不足、后天失调，以致气血亏虚，筋脉失养[4]。詹文涛认为本病因先天不足、后天失养，以致脾胃不足，肝肾阴虚，气血不足，筋脉失养，因此本病主要病因病机为脾肾亏虚、肝肾阴虚[5]。周绍华认为病之根在肾，肝肾不足，精气不能上荣，髓海空虚，脑失所养而发病，骨枯髓减，肢痿不用[6]。孙怡等认为该病病位在肝、脾、肾三脏，与情志不畅、饮食不节、内伤劳倦、肾精不足等有关[7]。MS为虚实夹杂病症，虚证以脾肾亏虚为主，因此补虚时应当健脾补肾。

1.2.2 外邪侵袭，内伤劳倦

宋立群等人指出该病发作期以邪实为主，因外感六淫之邪，内伤劳倦至机体失养、筋脉迟缓[8]。邓铁涛教授认为MS多属于痿证，邪实主要以风、湿、痰、瘀为主[4]。尚晓玲等等人指出此病因肾精不足，脏腑功能失调导致湿浊内生，毒侵督脉，损伤脑髓，破坏形体[9]。黄迪君等人认为疾病整个过程血瘀阻络为主，因湿痰瘀阻，五脏受损，早期以湿热痰瘀阻络为主，后期以瘀血瘀阻为主，兼五脏亏虚，晚期则以五脏亏虚为主，兼血瘀阻络[10]。MS为虚实夹杂病症，其中，实证以瘀血阻络为主，因此补虚的同时应当活血通络。

1.2.3 肝气失调

董浩提出了以调肝为主的治疗MS的新思路，认为肢体麻木拘挛、震颤与肝有关，因为肝藏血，主筋具有滋养筋脉的作用[11]。张法英认为MS由于肝阴和肝血不足或因外感邪气而至体内阴阳失调而累及其它脏器所致，治疗应当疏肝理气为主[12]。

2 丹参在中医方剂中的应用

连建伟运用地黄饮子加减方，方中去附子加丹参15 g和上等石斛12 g，治疗肾阴阳两虚并以阴虚为主的患者[13]。陆曦教授运用左归丸加减（含丹参12 g）滋补肝肾，治疗肝肾阴虚证患者；六君子汤加减（含丹参12 g）益气健脾，治疗脾胃虚弱证、脾失健运的患者；补阳还五汤合小柴胡汤加减（含丹参15 g）补气活血，治疗血瘀型患者[3]。况石翔也运用左归丸加减（含丹参15 g）治疗MS患者，旨在益肾扶脾[14]。邓铁涛教授运用温胆汤合桃红四物汤加丹参、郁金、三七等，治疗MS疾病复发期因久病致筋脉不通，痰瘀互结[4]。高压氧合并丹参川芎嗪注射液治疗后，治疗组的有效率优于对照组，诱发电位（evoked potential，EP）比对照组时间缩短[15]。LEE等人研究显示MS患者因药物治疗出现副作用，合并干扰素β诱导的流感样症状，给予补中益气汤并加丹参、川芎等药物后，发烧消退，头晕和头痛的发生率降低了，健康状况得到改善[16]。

3 丹参化学成分与MS

丹参化学成分主要包括水溶性酚酸类化合物和脂溶性得丹参酮类化合物2类。水溶性成分主要有丹参素、丹酚酸类、以及迷迭香酸、紫草酸等；脂溶性成分主要有丹参酮、隐丹参酮、二氢丹参酮等。其中多种化学成分在CNS的作用已有了充分的研究，包括丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B等[17]。近年来，越来越多的有效化学成分被应用在在MS疾病模型研究中，并取得了良好的效果。

3.1 丹参酮ⅡA

丹参酮ⅡA是的一种脂溶性成分。研究表明它具有抑制细胞凋亡、减轻炎症反应、抗氧化应激、保护神经元等多种药理作用，其在CNS疾病的作用研究最为广泛。丹参酮ⅡA可以显著减少MS动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠（Experimental Auto⁃immune Encephalomyelitis，EAE）CNS中炎性细胞的浸润和髓鞘脱失[18]。YAN研究发现经丹参酮ⅡA处理后，大鼠脊髓中CD4+T细胞、CD8+T细胞和巨噬细胞/小胶质细胞数量均有不同程度的减少，同时也可以降低EAE大鼠脑内炎性因子白介素−17（Interleu⁃kin−17，IL−17）和白介素−23（Interleukin−23，IL−23）水平，其作用机制与降低CNS内的炎症反应有关[19]。杨扬等研究发现，丹参酮ⅡA能够增加EAE小鼠CNS中Treg细胞的数量，具有免疫调节作用[20]。YANG等研究发现丹参酮ⅡA显著降低了离子化钙衔接蛋白分子−1（ionized calcium−binding adapter molecule−1，IBa−1）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic pro⁃tein，GFAP）的水平，并通过增加关键内皮紧密连接蛋白（Tight Junction，TJ）的表达来保护血脑屏障的完整性，减少炎性浸润[21]。杨雪研究发现，丹参酮ⅡA通过抑制抗氧化应激通路核因子红细胞2相关因子−2（nuclear factor erythroid 2−related factor 2，Nrf2），减少血红素加氧酶（heme oxygenase，HO−1）的表达，对EAE小鼠的起到神经保护作用[22]。

3.2 丹酚酸B

丹酚酸B（Salvianolic acid B，Sal B）是丹参的主要水溶性生物活性成份，研究表明它具有抗氧化和抗炎作用。DONG Z发现Sal B能够降低EAE小鼠的炎性浸润程度，其作用机制与抑制星形胶质细胞的增殖，阻断Th1细胞的应答有关[23]。刘元初研究发现，Sal B能够明显降低EAE小鼠外周淋巴系统内Th1细胞的数量，但对Th17细胞的作用不明显[24]。董智慧体外实验研究表明，Sal B能够抑制髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）刺激的Th1细胞的增殖，将体外诱导的Th1和Th17细胞移植给正常小鼠，并同时给予Sal B治疗，结果显示，Sal B治疗能够降低Th1和Th17细胞移植诱导的小鼠的临床症状评分[25]。综上所述，Sal B可能通过靶向外周T淋巴细胞发挥治疗EAE的作用。

3.3 丹参多酚酸

王秉卿发现MS急性期的患者血清内基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase−9，MMP−9）水平升高，丹参多酚酸治疗后，能够降低患者血清内的MMP−9的上升幅度，保护血脑屏障（blood brain barri⁃er，BBB）的完整性，防止免疫细胞进入CNS[26]。

4 小结

MS作为世界疑难杂病已在中医和西医范围内得到了广泛的研究，祖国医学凸显其疗效好并且副作用小的优势，活血化瘀药丹参在MS临床应用中充分发挥其治疗作用，其部分有效化学成份已被证实具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等多种药理作用。随着研究的不断深入，丹参更多的有效成份和作用机制将被发现，今后应当将祖国医学与现代药理学研究相结合，将有助于明确丹参在MS治疗中的作用机制和推动中医药在MS临床治疗中的应用。