达格列净致特殊类型糖尿病患者正常血糖酮症酸中毒

王 佳，李丹滢，葛卫红*

1 病例资料

患者女，31岁，因口干多饮多尿4个月,发现血糖升高3月余于2019年6月27日入院。患者3个月前体检发现血糖升高，C肽水平正常，尿酮体及自身抗体阴性，确诊为2型糖尿病，运动和饮食控制血糖欠佳。5月27日开始使用地特胰岛素(12 U皮下注射，1次/d)，阿卡波糖(500 mg口服,3次/d)，二甲双胍(850 mg口服,1次/d),后出现注射部位发红瘙痒伴皮疹，局部热敷后维持原降糖方案，血糖控制可。6月17日停用阿卡波糖、二甲双胍，地特胰岛素逐渐加量至20 U，6月23日患者皮下注射地特胰岛素20 U后出现全身皮疹，脐周瘙痒，伴有乏力、呼吸困难及意识模糊，急诊送至某医院，予以静脉输注地塞米松、补液等对症治疗后好转，彩超：肝脏回声密集，胆囊毛糙(餐后)。患者为进一步诊治收入内分泌科。既往有甲减病史3年，左甲状腺素钠片(100 μg，1次/d)替代治疗；自幼易发生疖肿，头部及大腿部位疖肿切除；出生后下颌发育不良导致进食困难；慢性阑尾炎史；胰岛素过敏史。家族史：母亲50岁确诊2型糖尿病，血糖控制良好；姑姑52岁确诊2型糖尿病，血糖控制良好。

入院体检：体温36.5 ℃，脉搏87次/min，呼吸18次/min，血压107/76 mmHg，体重指数19.83 kg/m2。枕骨有直径3 cm圆形凹陷，腹部两侧既往胰岛素注射部位青紫，左侧大腿后侧皮肤凹陷，小颌畸形，局部皮肤凹陷，双侧第二、三足趾挛缩。

入院诊断：糖尿病。入院随机血糖10.2 mmol/L;馒头餐试验：空腹胰岛素及C 肽分别为27.86 μU/ml、542.20 pmol/L，餐后2 h胰岛素及C 肽分别为78.94 μU/ml、1 085.00 pmol/L 提示C肽水平空腹正常，但进食刺激后分泌能力差；血酮0.1 mmol/L。抗胰岛素抗体阳性，入院后行甘精胰岛素、德谷胰岛素皮试均过敏。完善相关检查：25-羟基维生素D 26.82 ng/ml不足，提示骨量减少；脂肪衰减(dB/m)174；全身脂肪组织35.8%，四肢ABI:左侧1.03，右侧0.98，提示双下肢动脉硬化早期，右下肢血管弹性中度下降。6月28日起先后给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)口服500 mg、3次/d，维格列汀(Novartis Farmaceutica S.A.Spain，H20170023)口服50 mg、2次/d，格列齐特[施维雅(天津)制药有限公司，H20150283]口服60 mg、1次/d。

7月2日，甲状腺彩超示甲状腺弥漫性病变，左侧甲状腺内结节。

7月3日起患者加服达格列净(阿斯利康制药有限公司，H20170206)口服10 mg、 1次/d，当晚感恶心纳差，二甲双胍减量后无缓解，恶心呕吐加重；7月4日血糖波动于4.7～11.3 mmol/L，有呕吐、畏寒，达格列净口服改为5 mg、1次/d，停用二甲双胍；7月5日自述干呕，全身酸痛，血糖波动于10.9～13.7 mmol/L，血气分析：pH 7.10(参考值：7.35～7.45)，标准碳酸氢根8.3 mmol/L(参考值：21.3～24.8 mmol/L)，阴离子间隙29.7 mmol/L，考虑存在糖尿病酮症酸中毒；10∶30血酮6.4 mmol/L，停用所有口服降糖药，予补液补碱治疗，因患者有过敏史，未使用胰岛素，血酮仍进行性升高，12∶08血酮8 mmol/L，12∶55血酮超出检测上限，未测出，转入EICU血滤纠正酮症酸中毒。7月6日行床边血液滤过治疗，连续性静脉-静脉血液过滤(CVVH) 模式，正常肝素液预冲管路，以右侧股静脉为血液滤过静脉通路，运行参数:血流速度180 ml/min，置换液2 L/h，10%氯化钾4 mmol/L，前稀释50%+后稀释50%，出超100 ml/h。随机血糖波动于6.4～8.1 mmol/L，尿酮体4+，三酰甘油3.98 mmol/L↑，高密度脂蛋白0.61 mmol/L↓。7月7日随机血糖波动6.6～11.8 mmol/L，尿酮体4+↑，pH 7.297，继续行血液滤过治疗，盆腔平扫显示部分积液。7月8日转入普通病房，pH 7.27,标准碳酸氢根16.6 mmol/L↓。7月9日，恶心呕吐症状消失，可正常进食，随机血糖波动于7.8～21.4 mmol/L，血酮波动于3.2～4.4 mmol/L，血气分析pH 7.38，阴离子间隙8.4 mmol/L，提示酸中毒已经纠正，酮症仍然存在。7月10日-16日空腹血糖维持在8～12 mmol/L、血酮0.7～1.7 mmol/L。7月17日患者无明显不适，血酮0.6 mmol/L，尿葡萄糖及尿酮体阴性。降糖方案：维格列汀50 mg口服、2次/d，阿卡波糖100 mg口服、3次/d，吡格列酮30 mg口服、1次/d，患者血糖控制相对平稳。7月18日出院。

10月26日查胰岛素自身抗体均为阴性，基因检查提示PLIN-1突变。

2020年4月7日、6月4日门诊查尿糖弱阳性，血酮0.2 mmol/L。

2 讨论

患者6月27日入院血酮0.1 mmol/L，7月3日起服用达格列净共20 mg后出现恶心呕吐症状。7月3日停用二甲双胍后无缓解，辅助检查提示酮症酸中毒，7月5日停用达格列净，补液补碱血透后，7月9日酸中毒纠正，7月18日出院时患者血酮降低。患者血酮值及血气分析结果提示酮症酸中毒，但7月5-8日期间患者血糖值均<13.8 mmol/L，查阅正常血糖酮症酸中毒的判断标准：血糖<250 mg/dl(13.8 mmol/L)、代谢性酸中毒(动脉pH<7.3，血清碳酸氢盐<18 mEq/L)和酮症。考虑本例患者为正常血糖酮症酸中毒。经查阅相关文献报道[1-4]，考虑酮症酸中毒与达格列净有关。

达格列净属于新型口服降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制剂的一类，通过抑制葡萄糖在近端小管上皮细胞的重吸收来降低血浆葡萄糖水平。此外，还具有减重、降血压、降低心血管事件发生率及全因死亡率等益处。但在2015-2016年FDA及EMA先后发布警告，需注意SGLT2抑制剂可能存在增加酮症酸中毒的风险。达格列净致糖尿病酮症酸中毒的机制主要为胰高血糖素/胰岛素比值升高和脂肪酸氧化增加促使酮体生成增多，而肾脏对酮体的清除减少，体内酮体累积，同时容量的降低促进酮症酸中毒发展[5]。随着达格列净2017年在我国上市，成为我国首个获批的SGLT2 抑制剂[1]，其使用安全性值得密切关注。研究显示，使用达格列净患者中可观察到其体内糖异生及胰高血糖素水平明显升高[6]。SGLT2抑制剂停药后，其介导的尿糖排出仍会持续几天[1]。本例患者在进行对症治疗后，酮症得到纠正，但尿糖持续呈阳性，可能与SGLT2抑制剂的该药理作用有关。

达格列净诱发酮症酸中毒的危险因素包括胰岛素减量、碳水化合物摄入减少、急性疾病、酒精等[7]。患者先前因纳差、食欲不佳，导致碳水化合物摄入不足及脱水。根据不良反应评价标准：①患者服用达格列净第2日开始无明显诱因出现纳差、恶心、呕吐等症状，第3日辅助检查示酮症酸中毒,说明达格列净的使用与患者酮症酸中毒存在良好的时间相关性；②达格列净药品说明书提示该药有发生酮症酸中毒的风险；③停用达格列净后，患者症状改善；④患者停药后未再次使用达格列净；⑤患者C肽结果显示空腹达正常水平，但餐后水平提示食物刺激后分泌能力差，体内又存在抗胰岛素抗体，致自身胰岛不能完全发挥作用，可能加重酮症酸中毒发生。经评价，患者使用达格列净与其发生的酮症酸中毒关系为“很可能”[8]。

与SGLT2抑制剂相关的酮症酸中毒患者血糖多为正常血糖。截止2015年，对FDA不良事件报告系统(FAERS)的统计，共有192例与SGLT2抑制剂相关的酮症酸中毒，71%表现为正常血糖的酮症酸中毒[1]。一项韩国多中心研究对比了使用与未使用SGLT2抑制剂的糖尿病患者发生酮症酸中毒的特点，结果显示，使用SGLT2抑制剂的患者血糖值(413 mg/dl)明显低于未使用患者(554 mg/dl)[9]。

患者为年轻女性，起病早，体型偏瘦，出生后下颌发育不良致进食困难，糖尿病症状不明显，C肽空腹水平正常，餐后水平偏低，无2型糖尿病危险因素，抗胰岛素抗体阳性，后转为阴性，基因检查提示PLIN-1突变，初步考虑为特殊类型糖尿病。结合患者具有以下临床特征：(1)特征性体貌：左侧大腿后侧皮肤凹陷小颌畸形，局部皮肤凹陷，双侧第二、三足趾挛缩。(2)腹盆腔CT显示肝脏回声密集，胆囊毛糙(餐后)；盆腔平扫显示部分积液，脂肪衰减(dB/m)174。(3)有糖尿病家族史，血生化检查提示糖脂代谢紊乱。(4)合并甲减等自身免疫性疾病；符合脂肪萎缩性糖尿病的诊断标准[10]。查阅相关文献报道，家族性局部脂肪营养不良症患者在婴幼儿时期脂肪的分布基本正常，但随着年龄的增长，患者肢端和躯干部位的皮下脂肪进行性减少，常伴有血脂紊乱等代谢异常。脂肪营养不良表型还出现于一些其他遗传病患者的症状中，如下颌末端发育不良症，且发病与PL1N-1突变存在相关性[11]。综合以上考虑患者为特殊类型糖尿病(家族性局部脂肪营养不良症)。

PL1N-1在脂肪细胞分化中是必需的。PL1N-1一方面能帮助脂滴蓄积三酰甘油，当PL1N-1突变，细胞分化会因缺乏三酰甘油在后期受阻，研究显示，PL1N-1缺失的小鼠前脂肪细胞离体分化受阻；另一方面PL1N-1通过调节脂代谢产物的细胞内浓度影响PPARγ激活，研究已证实PL1N-1缺失细胞中的PPARγ活性被抑制。而作为调控脂肪分化最关键的转录因子，PPARγ可通过直接激活脂肪细胞的功能基因表达而促进脂肪细胞分化。除此以外，在局部脂肪营养不良患者中还发现LMNA、PPARG、AKT2等致病基因。

SGLT2抑制剂引发的酮症酸中毒在各类型糖尿病患者中均有报道。对FAERS系统的统计显示，2型糖尿病患者占比最高，特殊类型糖尿病也有相关报道。对澳大利亚墨尔本和季隆2015年至2017年所有公立医院中发生酮症酸中毒的2型糖尿病患者进行分析后发现，SGLT2抑制剂与酮症酸中毒的关系不大，但会显著增加其发生风险[12]。也有研究表明，SGLT-2抑制剂相关酮症酸中毒的大多数病例都发生在胰岛素缺乏的糖尿病患者中，例如成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)和T1D患者，通常，这些患者表现出经典的体征和症状[13]。Julia等[14]报道了2例特殊类型3c(自身抗体阴性，胰岛素和C肽浓度低以及胰腺成像异常)糖尿病患者，其中1例无任何典型诱因发生酮症酸中毒。从开始使用药物到出现症状的时间区间跨度非常大，从1 d至1年不等[1]。国内袁梦瑚等[2]报道了2例使用达格列净片后出现酮症酸中毒的患者病例分别于服用达格列净片6 d后、5 d后出现酮症酸中毒。涂威等[15]报道了1例拟诊断为成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者在服用达格列净5 d后出现酮症酸中毒。但国内对于特殊类型糖尿病患者服用SGLT2抑制剂引发糖尿病酮症酸中毒未见报道。本例患者为PL1N-1突变的特殊类型糖尿病患者，PL1N-1在脂肪分解中具有调控作用，磷酸化后可以激活并吸引微量酶到达脂滴表面，促进游离脂肪酸和甘油的形成。有研究表明，PL1N基因敲除小鼠体内与β-氧化相关的基因表达上调，通过增加脂肪酸氧化促使酮体生成增多[16]。提示在PL1N-1突变状态下，SGLT2抑制剂引发糖尿病酮症酸中毒的作用可能会增强。

AACE/ACE建议，对于服用SGLT2抑制剂并表现出酮症酸中毒症状(例如腹痛，恶心，呕吐，疲劳和呼吸困难)的患者，应考虑酮症酸中毒的诊断并进行适当的检查。尽管碳酸氢盐含量低和/或尿中酮体阳性有提示作用，但需要直接测量血酮和动脉pH值以明确诊断[10]。《中国糖尿病防治指南》提出血清酮体≥3 mmol/L为酮症酸中毒诊断的重要标准之一。出现疑似症状或明确诊断后应立即停止药物治疗，补液是首要治疗措施，并联合小剂量胰岛素连续静脉滴注；补碱和补钾需根据病情严重程度和进展进行[17]。但考虑该患者存在多种胰岛素过敏史，并未采用胰岛素静滴治疗。

本例提示在患者服用SGLT2抑制剂，特别是合并危险因素时，应密切关注患者情况，出现恶心、乏力，多尿等症状时，应及时停用并采取对症治疗，同时明确酮症酸中毒诊断。