儿童期家族性高胆固醇血症的诊治进展

樊雅青，彭及雅，米 蓁，张大庆

0 引言

家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterlolemia，FH) 是严重的显性遗传代谢性疾病，由于低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 代谢障碍导致LDL-C水平异常升高，表现为体表多部位黄色瘤和早发动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)。低密度脂蛋白受体(Low-density lipoprotein cholesterol receptor，LDL-R)基因缺陷大约占FH的85%～90%，载脂蛋白B(apoB)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)基因缺陷分别占5%和<5%[1]。根据基因突变不同，FH分为纯合型FH (Homozygous FH，HoFH)和杂合型FH(Heterozygous FH，HeFH)2种类型，其中HoFH为罕见病，发病率达1/16万～1/100万,HeFH的患病率为2%[2]，并不少见。

FH在儿童期即出现动脉粥样硬化迹象，表现为内皮功能障碍和颈动脉内膜中层厚度(Intima-media thicknes，IMT)增加。HoFH患者可能在青春期就经历第一次心血管事件，因此，FH的诊治要尽早开始，本文将系统阐述有关儿童FH的诊治进展，增强临床医生对FH的认识、规范诊疗策略。

1 临床特征

HeFH患者早发冠心病(Coronary heart disease，CHD)风险增加3～13倍，其临床表现异质性大，严重的可表现为早发冠心病，轻者晚年才引起冠状动脉疾病甚至无症状，与其是否合并其他危险因素有关。HeFH患者可出现皮肤/腱黄色瘤及角膜弓等，但并不常见。儿童期HeFH患者8～10岁时出现IMT增加、动脉粥样硬化，25%的青春期患者有冠状动脉钙化。

HoFH患者出生时血浆LDL-C升高4倍，升高的胆固醇在肌腱、皮下组织以及冠状动脉、主动脉根部、颈动脉、肾动脉及瓣膜处沉积。HoFH增加早发CHD 风险100倍，通常10～20岁出现临床症状，表现为腱黄色瘤和皮肤黄色瘤。动脉粥样硬化的严重程度与LDL-C升高的水平和持续的时间有关，主要受LDL-R残余活性影响。LDL-R 残余活性低于2%的患者，预期寿命不超过20岁，残余活性为2%～25%的患者，预后会略有改善，但30岁时会有显著的冠心病和主动脉瓣疾病。HoFH患者的主要死因为严重冠状动脉硬化相关心血管事件和主动脉瓣及瓣上狭窄，降胆固醇治疗对改善主动脉瓣相关病变效果不佳，年轻人需要主动脉瓣置换。

2 诊断

FH常用的诊断标准有 Simon Broome标准[3]、荷兰DLCN标准[4]。DLCN标准应用最广泛，依据患者的得分判定：确诊FH(>8分)，FH可能性大(6～8分)，可能的FH(3～5分)，但其并不适用于儿童。Simon Broome标准基于英国人群，可用于儿童。

2015年美国心脏协会提出在临床诊断标准的前提下，基因检测是FH诊断的“金标准”，需检测的基因包含LDL-R、ApoB或PCSK9基因。国际专家小组对FH基因检测的临床应用进行了全面、科学的总结并达成共识，指出FH的分子机制复杂，基因检测可以提供遗传学信息，且可发现部分未达到临床诊断标准的HeFH患者，但因测序成本较高，基因诊断结果可能会受复杂的脂蛋白代谢干扰，且需要综合评估单基因和多基因因素[5]，目前基因检测在临床中应用尚不能广泛开展。近年，我国专家根据中国人群血LDL-C水平和FH特点，并借鉴国外经验，制定《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》，指出我国儿童FH的诊断标准为:未治疗的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L且一级亲属中有FH患者或早发ASCVD患者。需排除一些继发性血脂异常，如甲状腺功能减退症、肾病综合征，通过检查甲状腺功能和尿蛋白、血清蛋白水平可鉴别。

另外，需注意其他遗传性脂代谢异常疾病，如植物固醇血症，其为常染色体隐性遗传病，由ABCG5/G8基因突变引起胆固醇和植物固醇在体内排除减少所致的高血清植物固醇水平，临床表现有黄色瘤、早发动脉粥样硬化和/或早发CHD等，极易与FH混淆，尤其是婴儿期的患者，因婴儿时期由于哺乳导致LDL-C水平极端增高，而这种现象会在断奶后得到很大程度的缓解。植物固醇血症患者的血浆植物固醇(尤其是谷固醇)水平有显著升高(>30倍)，饮食控制和胆汁酸隔离剂或依折麦布降血脂效果较好，但对他汀类治疗反应不佳；CYP27A1基因缺损引起的脑腱黄瘤病(Cerebrotendinous xanthomatosis，CTX)是由于体内固醇27-羟化酶缺乏导致血清二氢胆固醇水平升高，胆固醇和二氢胆固醇在脑、肌腱等部位沉积，但由于黄色瘤侵犯大脑，伴有中枢神经系统症状，如神经精神发育迟滞或痴呆、小脑症状、锥体束性瘫痪、延髓麻痹、外周神经病和肌病、癫痫和精神异常[6]。

3 治疗

所有FH患儿都应以降低血浆LDL-C水平为主要目标，接受多学科综合长期治疗，以降低心血管疾病的总风险。

饮食干预是基础，为提高儿童患者的依从性，鼓励家人参与健康饮食。应避免高胆固醇和饱和脂肪的膳食，同时注意儿童群体必要的身体生长发育需求[7]。对儿童的饮食干预应在2岁以后开始。欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)共识小组和美国国家心肺血液研究所(NHLBI)指南建议每日摄入总脂肪<30%的总热量，饱和脂肪<7%的总热量，以及<200 mg胆固醇[7-8]。健康饮食应富含蔬菜、水果、全谷类、鱼类和低脂产品[7]。植物甾醇和甾烷醇是天然存在的化合物，竞争性抑制小肠中胆固醇的吸收，推荐给5岁以上的儿童使用[7-9]，每日食用1.5～3 g的剂量可使LDL-C水平降低9%～19%[10-11]，但不能恢复内皮功能，短期使用内是安全的。

3.1 他汀类药物 近些年来，他汀类药物在FH患儿中的疗效和安全性的证据在不断积累。Ramaswami等[12]比较了来自不同国家的共3 064名HeFH儿童(48%男孩)，LDL-C平均基线水平为5.70 mmol/L，不同国家患儿的确诊年龄不同，希腊为3岁，荷兰、比利时为11岁，降脂治疗常用的他汀类药物为阿托伐他汀(47%，n=794)、辛伐他汀(32%，n=537)、瑞舒伐他汀(13%，n=233)和普伐他汀(8%，n=131)。结果表明，与基线水平比较，希腊患儿的LDL-C降幅最为明显，为57.4%，其他国家患儿的LDL-C平均降低46%(28%～44%)。

Langslet等[13]对经基因检测确诊的271名HeFH患儿(LDL-C≥4.0 mmol/L，6～15岁)进行为期3年的观察研究，根据受试者的青春期发育阶段(TS分期，分为1期和≥2期，1期为TS 1组，≥2期为TS 2组)，6～10岁受试者(TS 1组)每天服用阿托伐他汀(剂量由5 mg逐渐增加至10 mg、甚至20 mg)，10～15岁受试者 (TS 2组)每天服用阿托伐他汀(剂量由10 mg逐渐增加至20 mg、甚至40 mg)，LDL-C目标值为3.35 mmol/L。结果显示，所有受试者的平均LDL-C水平从第1个月降低了35%，在第3个月进一步降低至45%。在第36个月时，TS 1组的LDL-C平均下降43.8%，而TS≥2组下降39.9%。只有6例(2.2%)患者因不良事件而停药，没有证据表明阿托伐他汀治疗对生长或发育有任何临床相关影响。Saltijeral等[14]纳入392例18岁以下的西班牙青少年，其中217例为分子水平诊断的FH患者，中位随访时间为4.69年，68.2%的FH患者使用他汀类药物。结果发现，受试者血浆LDL-C平均下降12.5%，41.5%的患者达到LDL-C<3.35 mmol/L，随访期间即使他汀类药物的剂量增加，也很少有患者退出治疗。2017年开始的希腊家族性高胆固醇血症(HELLAS-FH)登记研究入选143例患儿，平均年龄为(10.9±3.3)岁，确诊平均年龄为7.0岁，均无心血管疾病史及主要危险因素。中期分析(2018年1月底)显示，有54.5%(n=78)的儿童接受了降脂药物治疗，主要是他汀类药物和甾醇/甾烷醇，其次是依折麦布，他汀类药物起始中位年龄为9.1岁，以中等强度为主的他汀类药物占66.7%，低强度和高强度的他汀类药物各占16.7%。最常用的他汀类药物是10 mg阿托伐他汀和10 mg瑞舒伐他汀，只有25.6%(n=20)接受治疗的FH儿童达到了LDL-C<3.35 mmol/L(130 mg/dl)的目标[15]。可见，他汀类药物在18岁以下的FH患者中的安全性、依从性和耐受性较好，但FH患儿的LDL-C水平控制尚有待进一步提高。

de Jongh等[16]纳入50例9～18岁的HeFH患儿，辛伐他汀的剂量每8周增加1倍，从每天剂量10 mg，逐渐增加至每日20 mg甚至40 mg，随访28周后，发现辛伐他汀显著改善肱动脉的血流介导的扩张(Flow-mediated dilatation，FMD)作用，且安全性良好。Wiegman等[17]进行了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，214例HeFH患儿随机分为普伐他汀治疗组(<14岁，20 mg；≥14岁，40 mg)和安慰剂组观察2年，结果显示，普伐他汀显著降低IMT，同时验证了其在成熟和/或生长发育方面的安全性。

Luirink等[18]进行了一项为期20年的随访研究，研究对象是214例FH患儿(98%的患儿经基因证实)和他们的95名未受影响的兄弟姐妹作为对照组，FH患儿在8～18岁时开始接受他汀类药物治疗。随访结果显示，FH患儿接受他汀治疗后的平均LDL-C水平从6.2 mmol/L下降至4.2 mmol/L，比基线水平下降了32%，其中37例患儿(20%)的平均LDL-C水平在2.6 mmol/L以下。接受他汀类药物治疗的FH患儿，其心血管事件和心血管原因死亡的累积发生率显著低于其父母，这主要与其父母接受他汀类药物治疗的时间晚有关。研究期间，有4例患儿因不良反应而停止他汀类药物治疗，无明显横纹肌溶解症或其他严重不良事件的报告。FH患儿与未受影响的同胞比较，其肝功能指标(AST和ALT水平)或CK水平差异无统计学意义。表明儿童FH早期、长期使用他汀类药物可以安全有效降低患者LDL-C水平，延缓动脉粥样硬化进程，进一步减少心血管事件。

目前，儿童和青少年FH患者药物治疗的基石仍是他汀类药物[8,19]。在英国，2008年NICE指南(CG71)建议在10岁时考虑他汀类药物治疗[20]，而欧洲儿童期FH管理指南建议从8岁开始考虑他汀类药物的使用，如果可能的话，LDL-C应降低到3.5 mmol/L以下[8]。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀已获欧洲药品管理局(EMA)和食品药品管理局(FDA)批准用于10岁以上儿童，并在短期研究中证明是安全的[20-22]。普伐他汀被FDA批准用于8岁以上儿童，而瑞舒伐他汀被EMA批准用于6岁以上儿童。

3.2 依折麦布 依折麦布是一种肠道胆固醇吸收抑制剂，可有效降低LDL-C水平，耐受性良好，目前EMA、FDA及2008年NICE指南均推荐用于10岁以上儿童期FH，用于他汀类药物不耐受患儿或联合他汀类药物治疗。

Kusters等[23]进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入138名6～10岁被确诊为HeFH或非FH儿童(LDL-C≥4.15 mmol/L)，依折麦布组治疗12周，显著降低LDL-C水平达27%，不良事件与安慰剂无显著差异。Ramaswami等[12]针对来自不同国家共3 064例HeFH患儿(48%男孩)数据进行分析，发现各国患儿服用依折麦布的比例存在显著差异(0～78%)，总体有46%的HeFH患儿接受依折麦布治疗，大部分(99%)是与他汀类药物联合治疗，联合依折麦布的患儿LDL-C水平进一步下降21.5%，显著增加LDL-C的达标率(<3.5 mmol/L，92%vs. 53%)。但依折麦布降低HoFH儿童LDL-C水平的证据较少，有待进一步的研究证实。

3.3 米泊美生钠 米泊美生钠(Mipomersen sodium)是以apoB-100为靶点的人工合成的第2代单链反义寡核苷酸，能与apoB-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制apoB-100的翻译合成，从而阻止胆固醇和三酰甘油转运蛋白的合成，降低LDL-C、VLDL-C水平。Raal等[24]入选7例12～18岁的HoFH患儿，在最大耐受剂量的他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸隔离剂和/或烟酸基础上，每周应用200 mg米泊美生钠或安慰剂，随访26周后进行开放标签延伸研究(OLE)，7例患儿均在OLE中应用米泊美生钠(52周或104周)。结果显示，治疗组3例患儿的LDL-C降低30.8%～62.0%(基线浓度范围为13.94～16.41 mmol/L，试验结束时为6.24～10.0 mmol/L)。2013年，FDA批准米泊美生钠用于12岁儿童，并可作为HoFH青少年的治疗[25]。

米泊美生钠常见不良反应有注射部位反应(红斑、疼痛、血肿、搔痒、肿胀、变色)、流感样症状(发热、寒颤、肌痛、关节疼痛、心神不安、乏力等)，长期应用米泊美生钠可引起ALT和/或AST升高(可升高≥3 倍正常值上限)[26]和肝脏脂肪变性。

3.4 PCSK9 单抗 PCSK9单抗能阻止循环中PCSK9与LDL-R结合，减少PCSK9介导的 LDL-R分解，加强对LDL-C的清除能力。关于PCSK9单抗治疗8～17岁的儿童和青少年HoFH和HeFH的临床试验已经在进行中：安进公司进行Ⅲ期临床试验(NCT02392559)，纳入159名10～17岁HeFH受试者，随机分为依洛尤单抗420 mg组(每4周皮下注射1次)与安慰剂组，随访24周，比较患儿LDL-C基线变化百分比；同时，另外一项研究(NCT02624869)纳入163名10～17岁HeFH或HoFH的儿童受试者，探讨皮下注射依洛尤单抗80周的安全性和耐受性。赛诺菲公司进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03510884)，随后是一个开放性治疗期，以评估阿利西尤单抗治疗儿童和青少年HeFH的疗效和安全性，共纳入150例8～17岁HeFH患儿，每2周(Q2W)和每4周(Q4W)皮下注射阿利西尤单抗与安慰剂治疗，比较24周后对其LDL-C水平的影响和安全性。上述研究尚在进行，研究结果将会为PCSK9单抗治疗儿童期FH提供更多的临床证据，未来PCSK9单抗有望成为儿童期FH治疗的新手段。

3.5 胆汁酸螯合剂 胆汁酸螯合剂在肠腔中结合胆汁酸，抑制胆汁酸的肠肝循环，消耗肝脏中的胆汁酸胆汁，并加速肝细胞内胆固醇7α-羟化酶向胆汁的转化，消耗肝内胆固醇库，上调LDL-R活性，从而降低LDL-C水平，考来烯胺(消胆胺)、考来替泊(降胆宁)较为常用，但由于严重的胃肠道不良反应，减少叶酸和脂溶性维生素的吸收，限制了其临床应用。目前盐酸考来维仑(Colesevelam)作为一种新型的胆汁酸螯合剂，耐受性更好，美国国家心肺血液研究所(NHLBI)专家小组指南建议用于10岁以上儿童[27]。

4 脂蛋白单采

脂蛋白单采(Lipoprotein apheresis，LA)是传统血浆单采的一种选择性方法，单次治疗可使LDL-C水平降低55%～70%，但其费用昂贵且耗时长[19]。LA的疗效取决于血浆置换的类型，即非选择性(如血浆置换)、半选择性(如双滤过血浆置换)或选择性(如硫酸葡聚糖吸附)。LA是成人HoFH患者的一种标准护理，但关于儿童患者经验的报告数据仅限于病例报告或数据不完整的小队列研究。Luirink等[28]对包含209例患者的76项研究(45项为病例分析，31项为病例报告)进行系统性回顾性分析，结果发现，3种LA(选择性、半选择性和非选择性)治疗分别显著降低HoFH患儿的TC(65.4%、64.8%和58.7%)和LDL-C水平(71.6%、67.2%和63.3%)。LA因其应用相对容易操作和不良反应少而在儿童患者中受欢迎。在接受任何形式LA治疗的患者中，有37.5%的患儿黄色瘤消失，45.2%的患儿黄色瘤减退，只有8.7%的患儿无变化，1%的患儿黄色瘤进展。目前尚缺乏对LA预防CVD的疗效终点事件研究。LA最常见的不良反应是生化异常(主要是缺铁)和血管通路问题，其他不良反应包括有低血压的风险，因此，不应与血管紧张素转换酶抑制剂或其他降压药物联合使用[25]；选择性LA方法中比在非选择性LA方法中过敏反应更常见。EAS家族性高胆固醇血症共识小组(2014年版)建议HoFH儿童可从5岁开始进行LA治疗，但不得迟于8岁[29]。儿童患者允许的LA的频率通常是每2周1次。

5 总结

FH儿童存在较高心血管事件风险，影响其生活质量和寿命，但目前临床中对 FH患儿的认识不足、治疗依从性差、达标率较低。目前国际国内指南和共识指出，FH患儿应以饮食干预为基础，早期、长期使用他汀类药物可以安全有效降低患儿的LDL-C水平，并进一步减少心血管事件，建议8～10岁的FH患儿应开始小剂量他汀类药物治疗，LDL-C未降至目标值时，可适当递增他汀剂量并加用依折麦布或胆汁酸螯合剂。新型药物米泊美生钠可用于12岁以上FH患儿，并可作为HoFH青少年的治疗；尽管尚缺乏对LA预防CVD的疗效终点事件研究，LA治疗可用于5岁以上HoFH患儿。目前PCSK9抑制剂在儿童期FH患者治疗的相关临床试验在进行中。我国现已开展FH注册中心，将提供我国FH患儿诊治数据，有助于优化我国FH患儿的诊治策略。