免疫性血小板减少症的治疗研究进展

骆廷兰 综述，肖 青 审校

(重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆 400016)

免疫性血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性疾病，全世界有将近0.01%患有该病[1]。临床通常将外周血小板计数低于100×109L-1时诊断为ITP，临床上为了快速提高血小板计数通常选择输注血小板，但有感染和免疫相关的输血反应风险。因此，临床上出现了其他替代疗法，可获得更高的缓解率及更长的缓解时间。本文就ITP近年来的最新研究进展进行综述。

1 ITP概述

在ITP中，血小板破坏增加的机制是：(1)巨噬细胞通过Fcγ受体捕获抗体覆盖的血小板，再将其呈递给CD4+T细胞，随后T细胞被激活，T细胞分泌白细胞介素等细胞因子，从而刺激B细胞产生自身抗体，自身抗体与血小板结合，通过脾脏巨噬细胞吞噬，如此反复恶性循环。(2)血小板和巨核细胞有许多共同表面抗原，因此，细胞毒性T淋巴细胞似乎也可能损害巨核细胞。血小板生成减少机制：抗血小板抗体不仅可能导致成熟血小板的外周破坏，而且直接影响ITP中的巨核细胞成熟(抗体抑制巨核细胞产生血小板)[2-3]。大部分ITP患者无临床症状，少数ITP患者可有不同程度出血，如皮肤瘀斑、瘀点、黏膜出血，危及生命的颅内出血见于极小部分ITP患者。

ITP可分为原发性ITP(约占80%)和继发性ITP(约占20%)。通常认为原发性ITP和自身免疫性疾病相关，血小板减少由血小板和巨核细胞结合的抗血小板自身抗体介导，导致血小板破坏增加和血小板生成减少。原发性ITP分为新诊断(诊断后3个月)ITP、持续性(诊断后3～12个月)ITP或慢性(诊断后12个月)ITP。继发性ITP一般继发于其他疾病，如幽门螺杆菌、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒等微生物、系统性红斑狼疮及许多其他自身免疫和风湿性疾病[4]。当ITP患者血小板计数高于30×109L-1时，一般无出血表现，如果没有手术、创伤，且不从事增加出血危险的活动，一般不治疗。当血小板计数在10×109～30×109L-1时，是否治疗取决于个人特征，如出血严重情况及并发症情况。为了防止严重出血，一般血小板计数小于10×109L-1时开始治疗[5]。

2 ITP一线治疗方案

2.1皮质类固醇 类固醇类药物是强效的免疫抑制剂，可以减少血小板自身抗体的产生及巨噬细胞对血小板的吞噬作用,其多年来用于ITP的一线治疗，可在约70%的患者中观察到初始反应，约30%的患者可获得长期缓解[6]。典型的应用方案是：泼尼松1 mg/(kg·d)，持续2～4周，再逐渐减量至5～10 mg/(kg·d)，若治疗4周血小板计数仍未增加时，应迅速减药并停用。短期服用大剂量地塞米松(HDD)40 mg/d(第1～4天)，对早期提升血小板计数可能更有效。一项前瞻性、多中心随机试验报道，HDD组总有效率(82.1%)和完全缓解率(50.5%)明显高于常规剂量泼尼松组(分别为67.4%、26.8%)，且HDD组起效时间更短[7]。

多个周期HDD给药可能比单个周期疗效更好。MAZZUCCONI等[8]总结了多个周期HDD给药的疗效，予以HDD治疗新诊断的90例重度ITP患者，每14天给予HDD 4 d治疗，共4个周期，各个周期的总反应率分别为69.5%、75.8%、89.0%、89.6%，第1、2周期的反应率无显著差异，第1、3周期及第2、3周期的反应率有显著差异。该研究结果显示，3个治疗周期可以获得最大有效率。类固醇类药物常见不良反应包括消化不良、失眠、情绪变化，以及长期或反复病程的高血糖、高血压和骨质疏松症。

2.2免疫球蛋白 免疫球蛋白通过阻断巨噬细胞的Fc受体，减弱巨噬细胞对血小板的吞噬，从而降低其对血小板破坏。静脉内注射免疫球蛋白是另一种有效的一线治疗方法。建议剂量为400 mg/(kg·d)连用5 d或1 g/(kg·d)连用2 d，其有效率与类固醇类药物相当，但反应时间更短(一般24 h内起效)，血小板计数增加通常持续4周。当需要快速提升血小板计数时，可以联合类固醇类激素一起使用。

免疫球蛋白治疗费用较高，需征得患者同意后使用。静脉内注射免疫球蛋白有导致肾衰竭的风险，因此肾功能不全患者需慎用[9]。免疫球蛋白的不良反应一般能耐受，常见的有潮红、头痛、恶心、发烧、肌肉酸痛等，严重的并发症较为少见[9]。

2.3抗D免疫球蛋白 肌肉注射抗D免疫球蛋白与静脉注射免疫球蛋白治疗ITP患者的疗效相当,许可剂量为50 mg/(kg·d)。但与静脉内免疫球蛋白相比，抗D免疫球蛋白治疗ITP时血小板计数增加持续时间更长。抗D免疫球蛋白仅适用于未行脾切除术且Rh(D)阳性患者[10]。

3 ITP二线治疗方案

3.1脾切除术 脾切除术可以去除巨噬细胞及自身抗体的产生和血小板破坏所涉及的自身反应性T和B细胞的主要来源，是ITP患者的二线治疗选择，尤其是依从性差、药物治疗效果不佳患者。对于大多数ITP患者，药物治疗仍有获得缓解的可能，因此尽量避免在ITP诊断后的12个月内行脾切除术。在对3 000多个脾切除术ITP患者的系统评价研究显示，与开放式脾切除术相比，腹腔镜脾切除术病死率(0.2%vs. 1.0%)和并发症发生率(9.6%vs. 12.9%)均较低[11]。约80%的ITP患者在行脾切除术后出现血小板计数增加，约60%的患者血小板计数持续增加[11-12]。THAI等[13]分析了ITP患者行脾切除术后并发症的长期发生率，中位随访192个月后发现，19%的患者发生感染导致严重脓毒症，3例死亡(对照组无死亡)，静脉血栓栓塞发生率为16%(对照组为2%)。有研究表明，与脾切除术后脓毒症相关的病死率为1.57%，大出血发生率为0.78%[14]。提示脾切除术相对安全。

3.2利妥昔单抗 B细胞是针对血小板表面糖蛋白的抗体来源，在ITP中的发病中起一定作用[15]。利妥昔单抗是针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，仅与表达成熟的B细胞的抗原结合，最终清除B细胞。在一项系统性回顾研究中，对313例ITP患者予以利妥昔单抗治疗4周，62.5%的患者观察到血小板计数增加(血小板计数大于50×109L-1)，中位持续时间为10.5个月[16]。由于利妥昔单抗几乎仅影响B细胞，而没有直接影响免疫系统其他细胞(特别是T细胞和浆细胞)的活性，因此与具有不同作用方式的其他药物联合使用在目前很受欢迎。GHANIMA等[17]将利妥昔单抗联合地塞米松与单用地塞米松比较，联合用药组有50%达到了完全缓解(血小板计数大于100×109L-1)，而安慰剂组为35%。

关于利妥昔单抗最适剂量，英国一项回顾性研究比较了113例接受利妥昔单抗标准剂量(每周375 mg/m2，共4周)患者和169例接受低剂量(每周100 mg/m2，共4周)患者的治疗情况，结果显示，低剂量组与标准剂量组总缓解率无显著差异(2个月时，分别为56%和59%；6个月时，分别为62%和64%)，二者距离下一次再治疗时间分别为4.6、4.3个月[18]。提示ITP患者或许可以尝试采用低剂量利妥昔单抗进行治疗。法国一项前瞻性研究对248例ITP成年患者予以利妥昔单抗375 mg/m2(每周1次，共4周)或1 g/m2(每2周1次，共2周)治疗，中位随访24个月后，仍有39%的患者有反应[19]。但是，一项随机对照研究纳入对皮质内固醇治疗无反应的ITP患者(研究期间允许同时使用皮质类固醇药物)进行治疗时发现，与安慰剂相比，利妥昔单抗不能显著降低治疗失败率[20]。但该研究与既往研究的不同点在于，纳入的患者均对皮质类固醇反应不佳。因此，利妥昔单抗是否能够诱导ITP长期缓解尚待解决。

不良事件通常见于感染风险增加，接受多疗程治疗的患者因利妥昔单抗对B细胞的耗竭作用，可能会发展成低免疫球蛋白血症，通常在数月内会自动恢复。部分患者会经历首次使用利妥昔单抗后的输注反应，如发烧或短暂性低血压，可延长输注时间。由于发生严重过敏反应的概率很低，因此很少对治疗造成影响[21]。

3.3艾曲波帕 艾曲波帕是一种口服的血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，其不仅可以刺激现有巨核细胞生成血小板，还可在造血干细胞水平上刺激巨核细胞产生。ITP患者一线治疗失败后，有禁忌证或临床不鼓励脾切除术时，可采用艾曲波帕治疗[22]。

ZHANG等[23]对46例受试者予以每天25～75 mg的艾曲波帕治疗12周后，26例患者达到了主要终点(血小板计数大于50×109L-1)；在9个月随访中，24例患者仍保持血小板计数大于50×109L-1，其中最长持续了3年。但有研究指出，TPO-RA的作用是短暂的，除非继续治疗，否则血小板计数通常会在2周内恢复到基线[24]。提示艾曲波帕可直接刺激骨髓静态干细胞从而使之再生。KHELIF等[25]纳入302例患者进行了一项长达5年以上的关于艾曲波帕长期有效性和安全性的研究，结果显示，85.8%的患者获得了缓解，其中52%获得了25周或更长时间的连续缓解，不良事件(如血栓形成、肝胆和骨髓纤维化)很少见。

DAVID等[24]进行的一项单臂研究显示，12例新诊断的ITP患者予以艾曲波帕联合地塞米松治疗4周后均得到缓解，随访6个月，33%的患者复发，50%的患者达到完全缓解(血小板计数大于100×109L-1)，另外25%的患者部分缓解(血小板计数大于30×109L-1)，12个月时无复发生存率为66.7%。日本的一项研究以23例难治性ITP患者为研究对象，每天予以12.5～50.0 mg艾曲波帕治疗，在6周的双盲阶段，艾曲波帕组反应率明显高于安慰剂组,第6周时为60%vs. 0(血小板计数大于50×109L-1)；在6个月的开放阶段，23例患者全部服用艾曲波帕，43.5%的患者血小板计数增加，且在第一阶段无响应的安慰剂组患者在该阶段的响应率为67%[21]。尽管美国和欧洲推荐艾曲波帕剂量为50～75 mg，但更低的剂量似乎能达到相似的效果[26]。考虑到东亚人血浆艾曲波帕的暴露量较高，因此更低剂量的艾曲波帕是否有效还需更多临床研究证明。

轻度的头痛、肝酶升高和高胆红素血症是服用艾曲波帕最常见的不良反应，因此应定期监测肝功能[27]。法国的一项研究表明，使用艾曲波帕不会增加患白内障的风险[28]。

4 其他治疗方案

4.1福坦替尼 B细胞、T细胞、巨噬细胞和血小板的造血细胞存在大量脾酪氨酸激酶(Syk)，抗血小板自身抗体与巨噬细胞结合后可激活Syk，引起细胞骨架重排，导致抗体覆盖的血小板被吞噬。福坦替尼是一种Syk抑制剂，美国食品药品监督管理局于2018年4月批准该抑制剂作为治疗慢性ITP(既往至少对一种治疗反应不足)的新疗法[29]。在接受福坦替尼治疗的101例患者中，44%的患者获得总体缓解(安慰剂组为14%)，血小板计数中位数为63×109L-1，中位缓解持续时间大于28个月；最常见的不良反应包括腹泻、高血压和恶心[30]。

4.2西罗莫司 西罗莫司是靶向磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径的mTOR抑制剂，可调节淋巴细胞的增殖，尤其是异常T细胞、调节性T细胞的增殖。有研究表明，西罗莫司对自身免疫性多系细胞减少患者具有持久反应，推测该药对ITP患者可能也有提升血小板作用[31]。FENG等[32]研究纳入86例难治性ITP患者，每天予以2～4 mg西罗莫司，经过6个月治疗，41%的患者获得完全缓解，29%的患者获得部分缓解，总缓解率达到70%，随访12个月，总缓解率依然保持在65%，且没有严重不良反应。

4.3地西他滨 地西他滨是一种脱甲基剂。低剂量地西他滨可促进巨核细胞的成熟和血小板的释放。WANG等[33]研究发现，地西他滨可增加骨髓增生异常综合征患者血小板计数，同时发现低剂量地西他滨在调节造血方面有一定作用。ZHOU等[34]的一项前瞻性、多中心研究评估了低剂量地西他滨对45例难治性ITP成年患者的疗效，每个周期连续3 d静脉内给予地西他滨3.5 mg/m2，连续3个周期，每个周期间隔4周，患者在6、12、18个月时的持续缓解率为44.44%、31.11%、20.0%，其中13例患者发生不良反应。

4.4免疫抑制剂 免疫抑制疗法仍然是治疗ITP的有效选择，但其具有较多不良反应，因此使用越来越少。氨苯砜治疗ITP的缓解率达40%～60%，但中位反应时间较长(3～4周),因此未用于快速增加血小板计数[35]。考虑氨苯砜价格低廉，不良反应轻，仍可将其作为其他药物治疗效果不佳时的选择。达那唑治疗ITP的缓解率为40%～70%，其免疫抑制作用较弱，通常和其他免疫抑制剂或糖皮质激素联用[30]。而且，达那唑的响应时间通常很长(最长为6个月)，因此一般不用于紧急情况。霉酚酸酯和硫唑嘌呤相对较为常用，其反应率为50%～60%，且耐受性好[36]。长春新碱和长春碱治疗ITP患者的初始缓解率为50%～90%，但反应时间较短，存在周围神经病变等严重不良反应，目前已很少使用[37]。硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素A、环磷酰胺等药物的反应率较低，在临床上较少使用。

5 结 语

ITP的一线治疗方案对大部分患者是有效的。脾切除术的疗效一直以来被认可，但是在权衡风险和益处时，需要考虑并发症及患者的意愿。利妥昔单抗的安全性好，但是否诱导免疫性ITP患者长期缓解仍需进一步研究。血小板生成素受体激动剂安全且有效，但是大部分患者仍然需要长期维持治疗。福坦替尼是近年来新批准用于免疫性ITP的药物，对一部分患者有效，但目前临床研究相对较少，当一、二线治疗方案均无效时可考虑尝试使用。西罗莫司和地西他滨对于部分难治性ITP患者可尝试使用。免疫抑制剂(如氨苯砜、达那唑、硫唑嘌呤等)的费用普遍较低，对难以负担较高医疗费用或对其他药物治疗效果欠佳的患者，可选择该部分药物治疗。