复发难治性急性髓系白血病的诊疗进展

张砾丹 综述，张红宾 审校

(重庆医科大学附属第一医院血液科，重庆 400016)

急性髓系白血病(AML)是常见的血液系统恶性肿瘤。近年来，AML的发病率不断上升，其中复发难治性AML占比也在逐渐增加。虽然60%～80%的成人AML患者可以通过首次诱导化疗达到完全缓解(CR)，但约20%的患者会出现原发难治性疾病，50%以上的年轻患者和高达90%的老年患者最终会复发[1-3]。复发难治性AML患者存在较差的预后及缺乏令人满意的治疗选择。有相关荟萃分析提示，复发患者和难治患者2年生存率分别为27%和29%，其中接受非强化治疗的数据更令人失望，二者中位生存期分别为1.6个月和3.1个月[3-4]。因此，复发难治性AML的治疗仍是目前面临的一个巨大挑战，需要进一步探讨最佳治疗方案。本文针对复发难治性AML的诊断、预后及最新治疗方案进行综述。

1 复发难治性AML诊断标准

1.1复发性AML诊断标准 复发性AML定义为CR后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞大于0.05(除巩固化疗后骨髓再生等其他原因外)或出现白血病髓外浸润。AML早期复发通常被定义为在初次CR后6个月内复发。

1.2难治性AML诊断标准 如果患者符合以下标准之一，则可诊断为难治性AML：(1)经过标准诱导治疗2个疗程后未达到CR的初诊患者；(2)CR后经过巩固强化治疗，6个月内复发者；(3)6个月后复发但经过常规化疗无效者；(4)2次或多次复发者；(5)髓外白血病持续存在者。通常在第1次诱导缓解失败的AML患者预后不佳。因此，除了标准定义之外，一些临床研究中也将经过标准方案治疗1个疗程无效时定义为难治性AML[5]。

2 复发难治性AML预后

目前已有一些复发难治性AML患者相关的预后评分系统。欧洲白血病网推出了适用于15～60岁的复发难治性AML患者的欧洲预后评分[1]，该评分是基于一项对667例第1次复发AML患者的研究而制定的[6]。这项研究对影响患者不良预后的4个临床相关参数(复发年龄、CR至复发的时间、细胞遗传学、是否已行造血干细胞移植)进行多因素分析，提出了针对首次复发AML患者的预后评分，并根据评分确定了3个危险组:低危组、中危组和高危组。该研究结果显示，3个风险组的1年生存率分别为70%、49%、16%；5年生存率分别为46%、18%、4%。此外，GOELAMS评分、PETHEMA评分等也可用来预测复发难治性AML患者预后。在GOELAMS评分中，FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)跨膜区的内部串联重复(ITD)突变为预后不良因素之一。

一项单中心回顾性研究纳入了594例进行第2次挽救治疗的AML患者，结果显示，第1次CR持续时间小于12个月、第2次CR持续时间小于6个月、血清胆红素大于或等于1 mg/dL、血清清蛋白小于3 g/dL、年龄大于60岁和骨髓原始细胞大于或等于50%均对总体生存情况有不良影响[7]。

3 复发难治性AML治疗

复发难治性AML患者预后较差，目前对于该病的治疗暂无统一标准方案。除了临床试验以外，复发难治性AML的治疗方案主要包括：挽救性化疗、异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)、靶向治疗及免疫治疗。目前最常见的治疗方案为强化挽救化疗后行Allo-HSCT。对于复发难治性AML患者，通过加大化疗剂量重新诱导达到深度缓解，然后进行Allo-HSCT，可使长期生存率从小于10%提升到20%～50%[8-9]。

3.1挽救性化疗 目前，对于复发难治性AML尚无标准的挽救化疗方案，常用的挽救性化疗主要是使用非交叉耐药的化疗方案或加大化疗药物剂量。在较年轻的患者(16～49岁)中，若复发前未行Allo-HSCT，大约55%的复发AML患者可以通过强化挽救化疗获得第2次CR[10]。在复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)中，常见的化疗方案包括：CLAG±M/I方案[克拉屈滨+阿糖胞苷(Ara-C)+粒细胞集落刺激因子(G-CSF)±米托蒽醌(Mito)/去甲氧柔红霉素(IDA)]、大剂量Ara-C±蒽环类药物、FLAG方案±IDA(氟达拉滨+Ara-C+G-CSF±IDA)、MEA/MEC方案(米托蒽醌+依托泊苷+Ara-C)或EA方案(依托泊苷+Ara-C)、HAA(或)HAD方案(高三尖杉酯碱+Ara-C+阿克拉霉素/柔红霉素)，对于耐受较差的患者，可选择使用非强烈化疗方案，即低剂量阿糖胞苷、去甲基化药物(HMA)[11]。除以上化疗方案外，2019年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出，复发难治性AML患者的强化化疗方案还包括氯法拉滨±Ara-C+G-CSF±IDA[12]。此外，Ara-C+安吖啶(Amsa)、吉妥珠单抗奥唑米星(GO)联合Ara-C+Mito组成的MIDAM方案也被用于复发难治性AML患者的挽救性化疗。

虽然没有标准的挽救化疗方案，但一些方案可达到较为可观的CR率。一些基于FLAG方案的挽救性化疗的总反应率(ORR)可达50%～60%[13]。有研究显示，FLAG方案联合IDA治疗难治性或首次复发性AML患者的总CR率为56%，中位生存期为15个月[14]。除了FLAG方案外，CLAG方案在治疗复发难治性AML时也有较好的疗效。在一项67例复发难治性AML患者使用CLAG方案的研究中，中位随访时间为10个月，最终有57例患者可评价疗效，结果显示，CR率为57.9%，ORR为77.2%,1年生存率为(40.3±6.0)%，3年生存率为(16.7±5.7)%[15]。BAO等[16]对FLAG和CLAG方案治疗复发难治性AML的疗效进行对比，结果显示，采用CLAG方案的55例患者的CR率和ORR分别为61.7%、78.7%，采用FLAG方案的48例患者的CR率和ORR分别为48.7%、69.2%，二者总生存期无显著差异，但CLAG方案似乎可以提高复发或高危风险患者CR率并延长其生存期。MEGIAS-VERICAT等[17]分析了一些常用治疗方案的CR率，依次为：MIDAM(59.4%)、Ara-C+Amsa(54.3%)、FLAG(53.5%)、FLAG-IDA(52.9%)、MEC(52.5%)、CLAG(45.5%)、Ara-C+氯法拉滨(44.2%)。

对于不适合强化挽救化疗的患者，可以选择HMA，如阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)等非强化方案。STAHL等[18]通过国际多中心回顾性数据库研究了HMA在复发难治性AML中的有效性，在来自12个中心的655例患者中，57%的患者采用阿扎胞苷治疗，43%的患者采用地西他滨治疗。结果显示，CR患者占11%，CR伴不完全血象恢复(CRi)患者占5.3%。在另一项实验中，48例年龄大于或等于50岁的首次复发的AML患者采用LDAC作为挽救性治疗方案，最终CR率仅为17%，复发后的中位生存期为5.6个月[19]。显然，这些方案都不是理想的治疗方法，而且都被认为是姑息性治疗。为了提高疗效，有学者尝试将HMA联合其他药物治疗复发难治性AML。一项关于地西他滨联合其他药物治疗复发难治性AML的荟萃分析显示，地西他滨联合其他表观遗传学治疗时，ORR为32.6%；联合免疫或分子靶向治疗时，ORR为49.0%；联合化疗药物治疗时，ORR为49,4%；联合化疗及分子靶向治疗时，ORR为56.4%[20]。

3.2Allo-HSCT 尽管有一部分患者可以在挽救性化疗后达到缓解，但仍需要评估是否符合Allo-HSCT条件，因为单靠化疗药物基本无法实现治愈。Allo-HSCT是目前最有可能治愈复发难治性AML患者的方法，至少20%的患者可以通过Allo-HSCT治愈[1]。首次或再诱导化疗无效的AML患者如果不接受造血干细胞移植，其预后很差。虽然普遍认为Allo-HSCT是唯一具有潜在治愈AML可能的方法，但最佳预处理方案仍值得商榷。临床中常用的经典预处理方案包括白消安(BU)+环磷酰胺(CY)、全身照射(TBI)联合CY。强化预处理方案来源于这些常用的预处理方案。有研究发现，在Allo-HSCT前使用CLAG联合改良BUCY方案预处理，最终1年无病生存率(LFS)为(52.9±8.8)%，总生存率为(69.4±7.7)%[21]。有研究将FLAG联合BUCY方案作为复发难治性AML患者移植前的预处理方案，移植后总生存期为15个月，1年时累积复发率为21.4%[22]。提示CLAG或FLAG方案联合BUCY方案作为Allo-HSCT前预处理方案是有效的，可用于复发难治性AML患者。

近年来，单倍体移植的成功率有了很大的提高。一项研究将45例接受单倍体移植的复发难治性AML患者与同期接受亲缘或非亲缘供者全相合移植的53例复发难治性AML患者进行比较，结果显示，单倍体移植组患者3年总生存率、LFS、累计复发率和病死率与全相合组相似[23]。因此，在没有全相合供者时，单倍体移植也是提高长期生存率的有效替代策略。

3.3分子靶向治疗 目前，在分子靶向治疗方向已经研究出一些小分子抑制剂。与强化化疗药物相比，小分子抑制剂的毒性更低，这类药物可以作为移植前的过渡治疗，并可延长缓解时间，改善患者生活质量。大多数小分子抑制剂正处于临床研究阶段，其中部分异柠檬酸脱氢酶(IDH)和FLT3抑制剂现已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗AML。

3.3.1IDH抑制剂 IDH主要包括IDH1和IDH2两种亚型。20%的AML患者存在IDH突变，一些IDH突变，尤其是伴有IDH2 R172突变的AML患者对传统化疗的反应较差，且复发率较高。针对IDH1和IDH2突变的靶向抑制剂分别有Ivosidenib和Enasidenib，目前均已被FDA批准用于复发难治性AML的治疗。2019年NCCN指南推荐，Ivosidenib和Enasidenib可用于治疗伴有IDH1/2突变的复发难治性AML患者[12]。但这两种药物均可引起分化综合征和毛细血管渗漏，其发生率约为10%。因此，在其治疗期间需仔细观察其并发症。Ivosidenib于2018年7月获FDA批准上市。在一项I期临床研究中，125例伴有IDH1突变的复发难治性AML患者使用Ivosidenib(500 mg/d)治疗，结果显示，ORR为41.6%，CR率为21.6%，缓解的中位持续时间大于8个月，Ivosidenib疗效可观，治疗耐受性良好，但大于或等于3级的不良事件发生率为25.6%，主要包括QT间期延长和IDH分化综合征[24]。Enasidenib是于2017年8月获FDA批准上市，推荐剂量为100 mg/d。2017年，一项研究将Enasidenib应用于109例IDH2突变的复发难治性AML患者，结果显示，ORR为38.5%，CR率为20.2%，总的中位生存期为9.3个月，1年生存率约为39%[25]。另一项试验中，214例患者使用Enasidenib后的CR率为19.6%，ORR为38.8%，中位生存期为8.8个月[26]。提示Enasidenib耐受性良好，并可以在先前治疗失败的IDH2突变复发难治性AML患者中诱导深层分子缓解。另外，IDH抑制剂联合HMA或强化化疗药物，以及在移植后作为维持治疗药物的疗效正在积极探索中。

3.3.2FLT3激酶抑制剂 FLT3是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶，FLT3突变大约发生在35%的AML患者中，其突变主要包括ITD和酪氨酸激酶结构域(TKD)突变，约25%的AML患者存在FLT3-ITD突变，FLT3-TKD突变频率较低。FLT3抑制剂根据其特性可分为第一代和第二代。第一代FLT3抑制剂包括索拉菲尼、米哚妥林、来妥替尼、Sunitinib，其特异性较差，具有较多的非靶向毒性。索拉菲尼和米哚妥林均为多靶点抑制剂，现多联合强化化疗或HMA治疗伴有FLT3突变的复发难治性AML患者。MUPPIDI等[27]采用索拉菲尼联合地西他滨治疗6例伴FLT3-ITD突变的复发难治性AML患者，结果显示，5例患者实现治疗后CR/CRi，其中位生存期为155 d。BAZARBACHI等[28]研究纳入152例Allo-HSCT后复发或进展的患者，其中接受索拉菲尼治疗组CR率为39%，且1年和2年总生存率分别为51%和38%，明显高于未接受索拉菲尼治疗组(分别为17%和9%)。米哚妥林是美国FDA批准的第1个用于FLT3突变的FLT3抑制剂。在一项2期试验中，米哚妥林作为单药治疗只引起伴FLT3突变的复发难治性AML患者外周原始细胞减少[29]。当米哚妥林与阿扎胞苷联合使用时，ORR可达33%[30]。

第二代FLT3抑制剂对FLT3-ITD突变具有高选择性抑制作用，并且整体治疗效力更强。第二代抑制剂包括Quizartinib、Gilteritinib、Crenolanib和Ponatinib，其选择性较第一代强。2019年NCCN指南推荐使用Gilteritinib治疗伴FLT3突变的复发难治性AML患者[12]。Gilteritinib在FLT3-ITD和FLT3-TKD突变中均可发挥其作用。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，169例FLT3突变的复发难治性AML患者接受剂量大于或等于80 mg/d的Gilteritinib治疗，结果显示，ORR为52%，其中CR率为11%，CRi率为30%，部分缓解率为11%，总生存期为31周[31]。另一项Ⅲ期试验显示，在伴有FLT3突变的复发难治性AML患者中，相比于挽救性化疗组，Gilteritinib组缓解率更高，生存期更长[32]。但是，该药主要的不良反应包括血细胞减少和分化综合征。其他有关第二代FLT3抑制剂的临床试验也证实，Quizartinib、Crenolanib单药治疗伴有FLT3突变的复发难治性AML是安全、有效的。

3.3.3其他的小分子抑制剂 Venetoclax(ABT-199)是一种高选择性的口服B细胞淋巴瘤/白血病-2抑制剂，可以使AML细胞对HMA敏感，目前已被美国FDA批准可联合HMA和LDAC治疗初诊年龄大于或等于75岁的AML患者和身体状况不佳患者。最近一项研究分析了33例复发难治性AML患者使用Venetoclax(400 mg/d)联合地西他滨或阿扎胞苷治疗的情况，结果显示，ORR为64%，30%(10/33)患者达到CR[33]。另一项研究中，23例复发难治性AML患者接受Venetoclax联合HMA药物治疗后，43%的患者达到了CR/CRi，6个月的总生存率为74%[34]。因此，Venetoclax联合HMA药物治疗复发难治性AML的疗效是比较令人满意的。

3.4免疫靶向治疗

3.4.1单克隆抗体 吉妥珠单抗奥唑米星是人源化抗CD33单克隆抗体与卡奇霉素的结合物，其于2017年获得美国FDA批准用于治疗CD33阳性的AML患者。2019年NCCN指南推荐吉妥珠单抗奥唑米星用于治疗CD33阳性的复发难治性AML患者[12]。该药可以单药治疗，也可联合化疗药物。一项吉妥珠单抗奥唑米星与中剂量Ara-C和Mito联合治疗62例复发难治性AML患者的研究中，患者CR率、CRi率分别达50%和13%，2年总生存率为41%[35]。当吉妥珠单抗奥唑米星联合HMA时，HMA可能增强其在AML原始细胞中的毒性[36]。在一项Ⅰ/Ⅱ期试验中，复发难治性AML患者在接受阿扎胞苷治疗后使用2次吉妥珠单抗奥唑米星，24%(12/50)患者达到了CR/CRi[37]。这证实了HMA-吉妥珠单抗奥唑米星序贯联合治疗的可耐受性和有效性。

CD123是白细胞介素3受体的α链，在AML中的表达高于正常造血干细胞。目前有多种针对复发难治性AML CD123的单克隆抗体处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验，包括IMGN632、Flotetuzumab、Xmab-14045。这些药物的初步数据显示，CR/Cri率为19%～25%[38]。

3.4.2嵌合型抗原受体T(CAR-T)细胞 CAR-T细胞在治疗急性淋巴细胞白血病中已取得了较好的疗效，其在治疗AML的一些临床研究中也取得一定成果。4例复发性AML患者接受了LeY-CAR-T细胞治疗后，2例患者获得缓解，1例患者外周血原始细胞有下降[39]。WANG等[40]对1例难治性AML患者给予抗CD33 CAR-T细胞治疗2周后，患者骨髓中原始细胞从大于50%降至了小于6%，其后原始细胞比率逐渐增加。因此，仍需更多的临床试验确定CAR-T治疗复发难治性AML的临床疗效。

3.4.3其他 除了CAR-T细胞外，肿瘤特异性T细胞受体基因转导的T细胞也被认为是难治性肿瘤的有效免疫细胞疗法。自然杀伤细胞可通过其细胞毒性和细胞因子分泌功能介导抗肿瘤作用，目前也被用于治疗复发难治性AML[13]。随着程序性细胞死亡1及其配体1靶向治疗其他恶性肿瘤的进展，有研究将其与HMA结合治疗复发难治性AML，患者早期CR率为10%～43%；当其联合大剂量阿糖胞苷时，患者早期CR率为35%[38]。

4 结 语

目前，没有统一的标准方案来治疗复发难治性AML。在常用的挽救化疗方案中，有几种方案获得了较高的缓解率，但没有一种方案能够显著地提高生存率。对于复发难治性AML患者，除了再次诱导化疗和HMA之外，Allo-HSCT仍是首选。目前，靶向治疗和免疫治疗正在迅速发展，一些新药与常规化疗药物相结合时也可以提高抗白血病效果，但这些新药适用人群有限，且大部分处于临床研究阶段，临床可使用的药物相对较少。虽然目前对复发难治性AML的治疗取得了一些进展，但仍需对其进行深入研究。