骨髓纤维化研究进展

胡宝丹 综述，陈 林 审校

(1.重庆医科大学，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第二医院血液内科，重庆 400010)

骨髓纤维化是BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤中最具侵袭性的疾病，包括原发性骨髓纤维化、继发性于真性红细胞增多症及原发性血小板增多症的骨髓纤维化，以脾大、全身症状、血细胞减少和总体生存期不佳为突出特点。有研究表明，骨髓纤维化患者存活期为几个月到几年不等，中位生存期为3.5～5.5年[1-2]。随着骨髓纤维化患者JAK2 V617F等突变基因的发现，靶向药物获得了突破性进展，使骨髓纤维化患者的生活质量得以改善，生存期得以延长。目前，造血干细胞移植仍是治愈该疾病的唯一方法。与此同时，靶向药物与造血干细胞移植的联合应用为骨髓纤维化的治疗带来了新思路。本文就骨髓纤维化的治疗进展进行相关综述。

1 常规治疗

骨髓纤维化患者常伴有血细胞减少的特征。KRÖGER等[3]研究显示，在明显骨髓纤维化阶段，33.5%、14.9%和17.5%的原发性骨髓纤维化患者会出现血红蛋白水平降低、白细胞计数及血小板计数减少。糖皮质激素、雄激素或二者联合应用于治疗原发性骨髓纤维化相关性贫血时，可使约半数患者贫血症状得到改善或减轻。有研究表明，促红细胞生成素可使40%～45%患者贫血症状得以改善[3]。由于对输血患者无效、可加重脾大等因素，促红细胞生成素在骨髓纤维化患者中的应用价值尚无统一意见。

对于脾脏肿大的骨髓纤维化患者，以往常将羟基脲作为其主要治疗药物。有研究显示，羟基脲的总体有效率为40%，且中位持续时间为13.2个月[4]。干扰素因对骨髓中的造血祖细胞和免疫细胞有抗增殖、促凋亡和免疫调节等作用，被用于治疗骨髓增殖性肿瘤，其可减少驱动突变的等位基因负荷[5]。脾脏肿大患者也可行放射治疗及脾脏切除术，但由于存在并发症等问题，并不将其作为常规治疗方式。

2 造血干细胞移植

造血干细胞移植是患者先接受超大剂量放射治疗或化疗，有时联合其他免疫抑制药物，以清除体内肿瘤细胞、异常克隆细胞，然后回输自身或他人的造血干细胞，以重建正常造血和免疫功能的一种治疗手段。造血干细胞移植是目前唯一可能治愈骨髓纤维化的治疗方法，但由于疾病本身的异质性及移植后并发症等问题，使得造血干细胞移植的应用存在一定程度的限制。

动态国际预后积分系统(DIPSS)评分将病程中任意时期的骨髓纤维化患者分为低危、中危-1、中危-2和高危4个危险等级，其中位生存期分别为15.4、6.5、2.9、1.3年[6]。2018年，TEFFERI等[7]对67例中危-1、中危-2和高危骨髓纤维化患者行造血干细胞移植，结果显示，患者5年生存率和10年生存率分别为62%和42%。SAMUELSON等[8]对233例行造血干细胞移植的骨髓纤维化患者进行长期随访，结果显示，低危/中危-1和高危骨髓纤维化患者的5年生存期分别为78%和35%。患者年龄、骨髓纤维化类型、移植前化疗方式等因素可能参与对移植后生存期的影响[7]。对中危-2和高危骨髓纤维化患者行造血干细胞移植较保守疗法具有更加积极的意义，可明显改善患者预后。

由于行造血干细胞移植后原发疾病的复发、移植并发症等因素影响，造血干细胞移植在临床中的应用受到了很大程度的限制。2019年，ROBIN等[9]的一项分析显示，在1995—2014年行造血干细胞移植的2 459例患者中，移植后2年存活的患者为1 055例，对其进行长期随访，结果显示，10年存活率和无病生存率分别位74%和64%。该研究发现，骨髓纤维化患者行造血干细胞移植后死亡的最主要原因是骨髓纤维化复发，其次是移植物抗宿主病和感染等并发症；在移植后2年存活的患者中，10年内复发率为21%[9]。2019年，DAGHIA等[10]的一项分析显示，在2002—2018年行造血干细胞移植的45例骨髓纤维化患者(≥65岁)中，移植后6年的无进展生存率和总体生存率分别为60%和64%，导致患者死亡的最主要原因是感染，其次是移植物抗宿主病。

有研究发现，采用减低强度预处理方案较清髓性预处理方案更能有效改善患者预后。ABELSSON等[11]对行造血干细胞移植前采用减低强度预处理和清髓性预处理的92例骨髓纤维化患者进行研究，结果显示，减低强度组和清髓性组5年总体生存率分别为59%和49%，调整年龄差异后仍有统计学意义(P=0.003)。同时，该研究将92例患者按中位年龄53岁分组，在大于或等于53岁的患者中，减低强度组和清髓性组5年总体生存率分别为44%和38%；在小于53岁的患者中，减低强度组和清髓性组5年总体生存率分别为78%和52%；2组治疗相关病死率无显著差异。然而，MCLORNAN等[12]的一项大型回顾性分析显示，采取减低强度预处理和清髓性预处理方案后，移植患者5年总体生存率和非复发病死率无显著差异，且减低强度预处理组移植后复发概率高于清髓性预处理组，前者第1、3、5年的复发率分别为14.0%、19.7%、23.2%，后者分别为10.9%、17.2%、20.1%。一项对急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征患者行造血干细胞移植前采取减低强度预处理和清髓性预处理的meta分析显示，2组无事件生存期和总体生存期无显著差异，非复发病死率和慢性移植物抗宿主病发生率无显著差异[13]。目前，关于行减低强度预处理和清髓性预处理方案化疗后患者的临床结果和不良反应的报道尚有争议。

3 靶向药物治疗

2005年，4个研究小组在骨髓增殖性肿瘤患者致病基因的研究中相继发现JAK2中V617F位点突变[14-17]，该突变可以导致JAK2的组成性激活，造成JAK-信号转导和转录激活因子(STAT)通路持续活化。JAK-STAT通路参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等重要生物学过程，该信号通路目前被认为是引起骨髓增殖性肿瘤患者发病的主要机制之一[18]。针对该机制的相关研究是当前社会研究的热点，其中最主要的突破是JAK抑制剂在患者中的成功应用。

3.1Ruxolitinib Ruxolitinib是一种口服非选择性JAK1/JAK2抑制剂，于2011年被美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗中危或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、继发于真性红细胞增多症和原发性血小板增多症的骨髓纤维化。Ruxolitinib于2017年在我国上市，用于治疗成年骨髓纤维化患者。

Ruxolitinib以显著改善成年骨髓纤维化患者脾脏肿大、全身症状和生活质量为特点。有研究表明，Ruxolitinib可延长患者生存期，在临床应用中取得了良好效果。2个关键的三期临床试验(COMFROT-Ⅰ和COMFORT-Ⅱ)结果显示，Ruxolitinib减小了脾脏体积，显著改善了患者临床症状和生活质量[19-20]。COMFORT-Ⅱ试验的3年随访的结果显示，Ruxolitinib组和最佳治疗方案组相比，患者病死率分别为19.%和30.1%，其可有效延缓患者生存期[21]。在COMFROT-Ⅰ和COMFORT-Ⅱ试验中，对中危-2或高危骨髓纤维化患者生存期进行分析发现，Ruxolitinib组与安慰剂或最佳治疗方案组相比，2组5年病死率分别为42.5%和51.5%，总体生存期分别为5.3年和3.8年(校正后总体生存期分别为5.3年和2.3年)，经Ruxolitinib治疗患者的死亡风险降低了30%[22]。

COMFORT-Ⅱ试验研究显示，采用Ruxolitinib治疗后，患者出现的主要血液学不良反应是贫血和血小板减少，但这些不良反应可通过调整Ruxolitinib剂量或(和)输血而改善，很少导致停药而中断治疗[20]。而且，采用Ruxolitinib治疗引起的贫血和血小板减少可通过药物治疗获得改善。沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节和细胞因子调节等作用，对原发性骨髓纤维化的治疗有一定作用。有研究表明，沙利度胺(400 mg/d)改善原发性骨髓纤维化患者贫血、血小板减少、脾脏肿大的有效率分别为43%、67%、31%，但由于该剂量具有严重的毒性作用，而未被广泛应用于临床[23]。2003年，MESA等[24]的研究显示，小剂量沙利度胺(50 mg/d)联合泼尼松治疗因Ruxolitinib引起的贫血和血小板减少的有效率分别为70%和75%，且该方案患者耐受性较好，仅5%的患者因药物不良事件而需停止用药。有研究发现，低剂量沙利度胺、泼尼松联合达那唑改善骨髓纤维化患者贫血的效果强于低剂量沙利度胺联合泼尼松，且达那唑可提高贫血患者应答率，延长应答期[25]。

值得注意的是，尽管Ruxolitinib可显著改善骨髓纤维化患者脾脏肿大等临床症状，并且可延长患者生存期，但仍有部分患者因对Ruxolitinib不耐受或失去反应而需停药。有研究发现，在采用Ruxolitinib开始治疗时，存在大于或等于3种基因突变患者对治疗的反应性更差[26]。HARRISON等[27]的回顾性分析发现，Ruxolitinib治疗中断后，患者预后较差，其中位生存期位为14个月。目前，对疾病本身及药物不良反应引起的贫血、血小板减少，以及对Ruxolitinib不耐受、失去反应等问题仍是难题。

3.2Fedratinib Fedratinib是一种选择性JAK2抑制剂，于2019年被美国FDA批准用于治疗中危-2和高危骨髓纤维化的成人患者。Fedratinib的三期临床试验对289例成年骨髓纤维化患者进行研究，将其分为400 mg/d组、500 mg/d组和安慰剂组，结果显示，400 mg/d组、500 mg/d组和安慰剂组在24周时脾脏体积缩小大于或等于35%的患者分别占36%、40%和1%(P<0.001)，临床症状减轻大于或等于50%的患者分别占36%、34%和7%(P<0.001)，且Fedratinib可显著改善患者脾脏肿大和症状负担[28]。另外，一项二期临床研究显示，Fedratinib用于经Ruxolitinib治疗失败患者时仍有一定疗效，对Ruxolitinib难治/复发的骨髓纤维化患者，Fedratinib治疗6周期后可观察到30%患者脾脏体积缩小大于或等于35%，27%的患者临床症状评分减少大于50%[27]。

Fedratinib在临床试验中报道的不良事件主要包括胃肠道反应、外周水肿、疲劳、呼吸困难和治疗相关性贫血[29-30]。在发生胃肠道不良反应的患者中，约81%的患者为1～2级，且随着治疗时间的延长，该不良反应发生率逐渐下降[29]。参与该研究的所有患者均出现贫血，其中3～4级贫血发生率约为58%，约55%患者出现血小板减少，血细胞减少可通过减低剂量得到改善[29]。27%～29%的患者因不良反应而需停止用药。

值得注意的是，Fedratinib有一个令人担忧的不良事件，即由硫胺素(维生素B1)缺乏引起的Wernicke脑病。在600多例接受Fedratinib治疗的骨髓纤维化、真性红细胞增多症及其他肿瘤患者中， 8例出现严重神经系统不良事件，最终有1例被证实为Wernicke脑病[31]。由于Fedratinib可引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应，引起或加重患者营养不良，其可能与硫胺素摄取受损有关，但Fedratinib引起Wernicke脑病的证据尚不充分。因此，Fedratinib获得FDA批准用于治疗骨髓纤维化时，附加了一个关于严重和致命脑病风险的警示信息。在使用Fedratinib时需加强对胃肠道不良反应的管理并常规监测硫胺素水平，确保患者有充足的营养摄入，保证硫胺素水平处于安全范围内，必要时予以替代治疗。

3.3其他 Momelotinib是一种JAK1/JAK2小分子抑制剂。多项临床试验表明，在治疗骨髓纤维化患者中，该药能够有效控制脾脏肿大和改善全身症状，其对贫血的改善显示出更大的优越性，可提高骨髓纤维化相关贫血患者血红蛋白水平，使部分依赖输血的患者脱离输血依赖，且对Ruxolitinib治疗无效的贫血或血小板减少患者有效[32-34]。Momelotinib的主要不良反应有周围神经病、贫血、血小板减少、头晕及腹泻等[32]。

Pacritinib是一种JAK2/FMS样酪氨酸激酶3双向抑制剂，其还可以通过抑制白细胞介素1受体相关激酶从而抑制白细胞介素1介导的炎症通路[35-36]，其主要适应证为骨髓纤维化。2个三期临床试验结果表明，与最佳治疗组相比，Pacritinib对改善脾脏肿大具有更大优势，对全身症状的改善因用药剂量和使用时间而异[37-38]。Pacritinib的主要不良反应有胃肠道反应、贫血、血小板减少、外周水肿及出血事件等[37-38]。

4 Ruxolitinib与造血干细胞移植的联合应用

虽然靶向药物的出现极大地改善了骨髓纤维化患者的治疗模式，但造血干细胞移植仍是唯一可以使疾病得以治愈的治疗方式。行造血干细胞移植后，患者的疾病转归受很多因素影响，其中移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后的主要并发症，是影响患者生活质量及生存期的重要因素之一。约40%～60%的患者移植后发生Ⅱ～Ⅳ级急性移植物抗宿主病，而慢性移植物抗宿主病的发生率高达80%，总病死率可达15%[39]。

糖皮质激素是治疗移植物抗宿主病的一线用药，但仅40%的患者对激素治疗有持续反应。目前，针对激素难治性移植物抗宿主病的二线治疗尚未达成共识。有研究表明，Ruxolitinib对激素难治性移植物抗宿主病患者显示出良好前景。在一项包含19个中心95例患者的回顾性多中心调查中，Ruxolitinib对激素难治性和慢性移植物抗宿主病的总有效率分别为81.5%和85.4%[40]。ABEDIN等[41]对Ruxolitinib治疗激素难治性移植物抗宿主病进行了一项回顾性研究，结果显示，在采用Ruxolitinib治疗28 d后，84%的急性移植物抗宿主病患者达到了完全缓解或部分缓解，63%的慢性移植物抗宿主病患者病情得到改善。Ruxolitinib在预防及治疗移植物抗宿主病方面显示出较高的有效率，但目前病例数量少及随访时间短，尚不能明确其长期疗效。

5 小结与展望

随着细胞生物学的迅速发展，原发性骨髓纤维化的发病机制正在被细化，新的发病机制及基因突变的发现将有助于采取更为及时有效的治疗方案，使患者获得更大的临床效益。靶向药物的迅速发展有望将骨髓纤维化患者的病情控制于平稳阶段，但造血干细胞移植仍是唯一的治愈方式。目前，骨髓纤维化的治疗仍然存在较大难度，仍需探索更为有效的治疗方案。