成人新诊断高危低级别胶质瘤术后治疗的现状及争议

李田源 董秉琪 综述 吴慧 审校

胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%［1］。低级别神经胶质瘤（lowgrade glioma，LGG）是一组异质性肿瘤，占所有原发性脑肿瘤的近20%，中位总生存率（median overall sur⁃vival，mOS）（5.6～13.3）年［2］。尽管手术、放疗和化学疗法是LGG 的主要治疗方式，但基于个体症状和治疗引起的毒性风险，针对特定患者的最佳联合治疗尚未明确。虽然多项临床试验显示高危LGG在术后放、化疗中显示出积极的效果，但也存在很多争论，有待进一步探索。

1 LGG的风险分层

20 世纪最为著名的LGG 风险分层研究是成人LGG 前瞻性研究美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）9802试验，其首次通过年龄和肿瘤切除程度来进行胶质瘤的风险分层，高风险分层的标准是年龄≥40岁或次全切［3］。而另一项具有代表性的研究是欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）22844试验，Pignitti等［4］对322 例患者进行多因素分析，并对EORTC 22845 试验的288 例患者的结果进行验证。结果显示，年龄≥40岁、星形细胞瘤组织学亚型、肿瘤最大直径≥6 cm、肿瘤越过中线和术前神经系统缺损是存活的不良预后因素。这些因素中最多有2 个因素的患者可以确诊为低风险组，而危险因素≥3 个则可以确定高风险患者。两种分层在临床指导治疗中均具有重要的意义，但尚未明确哪种是确定LGG 预后的最佳评分。2018年，Lanse 等［5］对RTOG 标准与EORTC标准进行比较，2 个评分均包括年龄≥40 岁的不良预后因素，但切除范围在预后方面的作用尚存争议。因此，切除范围仅包括在RTOG 标准中，而不包括在EORTC评分中。

随着分子生物学的飞速发展，对LGG 分子特征的了解将进一步指导风险分层。既往研究提示，具有IDH 突变和1p/19q 缺失的LGG 患者（少突胶质细胞瘤）的预后最理想，mOS 为8年。1p/19q 未缺失的IDH突变患者（星形细胞瘤）的mOS为6.4年。IDH野生型LGG 的患者mOS 更差，仅为1.7年［6］。另外，手术后肿瘤残留的体积也是重要危险因素。近期，印度克里希纳医学科学研究所（KIMS）单一机构的临床研究结果显示，年龄＞50岁、肿瘤＞5 cm、MIB 指数（用于增殖的指数）＞5%、KPS 评分＜70 分和双核细胞病理，5 项因素可准确描述患者预后和肿瘤复发［7］。但这项试验存在一定局限性，样本量少、随访时间短、单一机构经验，有待长时间的随访来确认这一预后的因素，亟需多中心研究进一步证实。

虽然上述风险分层有所不同，但各种分层的标准均有各自的优点和不足，应个体化分析，才能更好的指导临床的治疗。

2 术后辅助治疗

不同于胶质母细胞瘤的标准治疗方案是手术、术后同步放化疗和辅助替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗。对于高危WHOⅡ级胶质瘤，目前术后最佳治疗方式暂无定论。根据2020年第3版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，高危LGG的治疗方式可选择术后放疗+PCV 方案（丙卡巴肼、洛莫斯汀和长春新碱）、术后放疗+辅助TMZ 化疗、术后同步放化疗+TMZ辅助化疗。但高危LGG术后放疗最佳时机、放疗剂量、化疗药物选择、化疗的时间等尚存争议。

2.1 术后辅助放疗

2.1.1 术后放疗最佳时机 放疗是胶质瘤主要的治疗方式之一，但目前WHOⅡ级神经胶质瘤尚未确定手术切除后放疗的最佳时机。早期的研究主要针对的是LGG术后早期使用放疗还是放疗推迟到肿瘤进展之前。1996年欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）发起一项前瞻性试验，将成人LGG 术后早期放疗与延迟放疗进行比较，对343 例患者进行至少50 个月的随访。试验中期结果显示，两组之间的无进展生存期（progression free survival，PFS）无显著性差异（47%vs.50%）。基于前期的研究发现，有研究［8］提出长期研究结果，相对成人LGG 术后延迟放疗组而言，LGG术后早期放疗组的中位无进展生存期（median PFS，mPFS）更高（5.3年vs. 3.4年，P＜0.000 1），但各组的mOS相近（7.4年vs.7.2年，P=0.872）。术后延迟放疗组中，65%患者在进展期接受放射治疗。术后早期放疗组的癫痫发作在1年时得到更好的控制。Dhawan等［9］Meta 分析仅纳入一项大型、多中心、前瞻性随机对照试验研究，结论显示成人LGG 术后早期放疗与PFS延长有关，但术后早期放疗与延迟放疗的LGG患者总生存率（overall survival，OS）无显著性差异。LGG 术后放疗的不良反应包括皮肤反应、中耳炎、轻度头痛、恶心和呕吐。术后早期放疗和延迟放疗中均无肿瘤进展的LGG患者在1年后的认知缺陷、局灶性缺陷、表现状态和头痛方面均无差异，但随机分配到早期放疗组的患者1年后的癫痫发作明显少于延迟放疗组的患者（25%vs.41%，P=0.032 9）。最近法国神经肿瘤科单中心的一项研究也得出相同的结论，成人弥漫性LGG患者的早期放疗和延迟放疗的生存率无显著性差异（15.6年vs.17.9年），但在恶性转化后接受治疗的患者mOS较差8.3年，（P＜0.000 1）［10］。

胶质瘤放疗中国专家共识（2017年）中对于高风险LGG 术后放疗时机的意见是术后应尽早开始放疗，建议术后4～8周［11］。成人WHOⅡ级脑胶质瘤韩国神经肿瘤学会（KSNO）指南（2019.01 版）指出如果需要对患者进行辅助放疗，建议患者从手术干预中完全康复后的2～6周后开始放疗［12］。而2020年第3版NCCN指南指出根据RTOG 9802的结果显示，高危LGG患者在组织诊断后接受放疗，6个周期PCV治疗与单纯放疗相比，中位总生存率（median OS，mOS）显著提高。然而，这项重要的研究尚未说明是否所有患者均应立即治疗。NCCN 指南建议对于神经系统无症状或稳定的高危LGG 患者，诊断后观察可能是一个合理的选择。

目前，高危LGG 术后开始放疗的时机尚无统一的标准，术后放疗开始的时间受多方面限制，如患者术后并发症、术后恢复的时间、患者神经系统的症状等均会影响放疗介入的时机。

2.1.2 术后放疗的剂量 较早的回顾性研究表明，更高剂量的放射线有潜在的益处。基于这些发现，1996年有研究对LGG 患者进行低剂量（45 Gy）与高剂量（59.4 Gy）的随机对照研究，343例患者进行至少50 个月的随访，结果显示LGG 患者的mOS 为74 个月，低剂量组与高剂量组生存率（58%vs.59%）和PFS（47%vs.50%）无显著性差异。随后，2002年北部中央癌症治疗组（NCCTG）、东部合作肿瘤学组（ECOG）和放射治疗肿瘤学组（RTOG）进行成人LGG 低剂量（50.6 Gy/28 f）和高剂量（64.8 Gy/36 f）放射治疗的Ⅲ期前瞻性随机临床试验，203 例患者随机分组，结果显示低剂量组和高剂量组的2年生存率分别为94%和85%，5年生存率分别为72%和64%。低剂量放疗和高剂量放疗的3～5级放射坏死的2年的发生率分别为2.5%和5.0%。这项针对成人幕上LGG 的研究结果初步显示，高剂量放疗组的存活率较低，放射坏死的发生率略高。一项大型多中心前瞻随机对照试验（NCCTG 86-72-51）进一步报道LGG 患者的长期随访结果，随着剂量的增加，未发现患者的OS或PFS获益。肿瘤较小（＜5 cm）、基线精神状态较好（minimental state examination，MMSE）＞27 和大体全切除的患者生存期得到改善，且后期不良反应和神经认知功能下降并不常见［13］。但这项试验有其局限性，研究者是通过组织病理学对患者进行分类，而不是分子分类，可能会限制这项结果的适用性，而且这项试验是长期随访的结果，说明LGG 在前瞻试验中面临的挑战。对于部分切除的成人幕上LGG，研究者将107例患者随机分为接受≤50 Gy的患者和接受≥50 Gy的患者，结果显示接受≤50 Gy 的患者的mOS 为16.5个月，而接受≥50 Gy 的患者的mOS 为109.2 个月。LGG 患者的预后取决于肿瘤切除的程度和放射剂量。部分切除的LGG患者应考虑更高的放射剂量方案（＞50 Gy）。

目前，多项指南推荐术后放疗剂量45～54 Gy，单次照射1.8～2.0 Gy/次，但对于老年患者以及状况较差的患者在2017版胶质瘤放疗中国专家共识中未明确指出，韩国神经肿瘤学会（KSNO）指南（2019.1 版）建议老年患者以及状况较差的患者考虑在1～4周内行低分割放射治疗，可采用下述方案：40.05 Gy/15次、34 Gy/10 次、50 Gy/20 次、25 Gy/5 次。2020年第3版NCCN指南则指出状况较差患者或老年患者，应考虑低分割加速疗程，在2～4 周内完成治疗。典型的分割计划是34 Gy/10 次或40.05 Gy/15 次。而对于肿瘤较小的老年和（或）虚弱患者，可以考虑较短的分割计划，即25 Gy/5次。

随着放疗技术发展，相继出现三维适形放疗（3-dimentional conformal radiotherapy，3D-CRT）和调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）等技术，它们比普通放疗具有更好的适形性和剂量均匀性。既往的研究，多采用普通放疗的方式，因此LGG高剂量放疗是否获益有待进一步研究评价。对于术后残留的患者，高剂量的放疗与预后关系有待进一步探究。

2.1.3 粒子放射疗法 1940年罗伯特首次认识到了粒子放射疗法的治疗优势。随后，粒子疗法发展迅速。与光子辐照相比，用质子进行的癌症粒子治疗具有其独特的物理特性的优势，并且通过递送高线性能量转移（liner energy transfer，LET）粒子，可以发挥更大的相对生物学功效（relative biological effective⁃ness，RBE）［14］。既往研究显示，质子疗法减少照射到危及器官（organ at risk，OAR）的辐射剂量［15］。目前，尚无大型前瞻随机对照试验比较质子和光子治疗LGG 的数据。然而，一项关于质子疗法的长期毒性的报道结果显示，尽管患者数量仅20 例，但大多数LGG 患者在质子治疗后5年保留正常的神经认知和神经内分泌功能［16］。质子疗法对于年轻的LGG患者是一种新的选择。目前，暂无Ⅰ级证据证明粒子疗法对LGG患者有效，有待高质量的研究进一步证实。

2.2 术后辅助化疗

LGG 辅助化疗可明确改善部分患者的疗效，且在综合治疗方面取得一定的发展。尽管现有的LGG术后辅助化疗临床试验较多，但尚无充分证据明确化疗药物的选择、术后化疗的时间、辅助化疗周期等问题。

2.2.1 化疗药物的选择 早期前瞻性试验RTOG 9802 的结果显示放疗联合PCV 治疗高危LGG 患者，其5年OS 从63%提高至72%。同时，对于接受观察的低 风 险LGG 患 者，其5年OS 为94%，而PFS 为50%。放疗联合PCV 可以改善高危LGG 的mOS 和OS［3］。2010年Peyre 等［17］进一步研究发现在PCV 治疗期间，所有患者的平均肿瘤直径（mean tumor diam⁃eter，MTD）均降低。停用PCV 后，在21 例患者中20例观察到MTD持续下降。而且，接受4个或更少PCV周期的4 例患者中有3 例也获得持久的反应。这与TMZ停用后报道的MTD演变形成鲜明对比。TMZ在无进展的情况下停药（中位周期为18 个周期）后，60%的肿瘤在1年内恢复生长。最近，Bell 等［18］报告的Ⅲ期试验的研究结果显示，IDH突变的高危LGG患者均将从PCV中受益。

然而，PCV治疗的局限性依旧存在。首先给药的复杂，典型的PCV 方案由第1 天的110 mg/m2的洛莫斯汀（CCNU）、第8～21 天60 mg/m2丙卡巴嗪，第8 和第29 天注射长春新碱1.3 mg/m2。其次，不良反应包括丙卡巴嗪与恶心、呕吐、全血细胞减少症和继发性恶性肿瘤的发生有关，洛莫斯汀主要是抑制骨髓和胃肠道不适的不良反应，长春新碱主要涉及神经毒性。早期加拿大国家癌症研究所一项Ⅱ期研究发现，24例接受PCV疗法的患者中，约50%患者体质量减轻超过5%，约33%患者疲劳衰弱。PCV 的毒性可能会限制药物的输送。随后的研究也证实大部分接受PCV 的患者因其毒性而提早中止治疗。最近，在Taal等［19］研究中，仅16例患者完成6个周期PCV的治疗，不良反应包括骨髓毒性、腹泻、疲劳和肝毒性。47%和3%的患者为Ⅲ级和Ⅳ级不良反应。Buckner等［20］报告125 例患者接受PCV 治疗后的Ⅲ级和Ⅳ级血液或骨髓毒性分别为41.6%和9.6%。

根据2020年第3版NCCN指南，对于高危LGG的化疗的Ⅰ类推荐为PCV，但PCV的不良反应较为严重，尚未明确不良反应较低的TMZ是否可以代替PCV。但临床医生更倾向选择TMZ。目前，TMZ在临床上使用的方案，包括标准剂量150～200 mg/m2，持续5天，28天为1个周期或剂量密集的方案，75 mg/m2/d，持续21天，28天为1个周期，最长12个周期。TMZ较PCV给药方式更简便。一项Ⅱ期多中心研究结果显示，初始TMZ对IDH突变型和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的治疗有益。手术未完全切除或单独手术后进展，或伴有顽固性癫痫发作时，应接受TMZ作为初始治疗，并在复发时进行挽救性放疗和（或）再手术和（或）二线化疗［21］。最近有研究比较弥漫性LGG患者使用TMZ和PCV的生存率，结果显示PCV治疗的患者，尤其是初始体积＞49 cm3的患者，OS更佳，但并无显著性差异（mOS为17.2年vs.10.2年，P=0.065）［9］。但由于证据级别质量不高且研究的病例数量有限，未来需要多中心、前瞻试验进一步探究。

2.2.2 术后化疗的时机 术后开始化疗的时间目前尚无统一定论。Jairam 等［3］在RTOG 9802 试验要求术后12 周内患者进入研究，研究者将患者随机分为单纯放疗组和放疗联合PCV 组。Buckner 等［22］报道选择在术后3～12周。Jhaveri 等［23］回顾性研究1 054例高危LGG 患者，所有患者开始辅助治疗的平均时间为1.54个月。

国内外文献中LGG术后开始化疗的时间尚无统一的标准，术后化疗开始的时间也受多方面限制，如分子亚型（1p19q、IDH状态）、患者的临床症状等均可影响开始的时间。

2.2.3 术后单纯化疗 放疗可能会产生短期和长期的不良反应，因此研究者尝试单独使用TMZ 化学疗法来治疗高危LGG。2017年，一项多中心前瞻研究试验（EORTC 22033-26033），研究者随机分配477例患者接受放疗或TMZ 化学疗法，在36 个月的随访期间，2 个治疗组之间的健康相关生命质量（health-re⁃lated quality of life，HRQOL）差异并未显著。与接受放疗患者比较，接受TMZ 疗法中32 例患者出现认知功能受损。初步结果显示，TMZ 或放疗对HRQOL 或整体认知功能的影响在LGG 患者中无差异（13%vs.14%）。这些结果不支持在高危LGG患者中单独选择TMZ 而不是单纯放疗［24］。2017年，Jhaveri 等［23］回顾性研究1 054例高危LGG患者，496例患者接受化疗，558 例接受放疗联合化疗。结果显示化疗和放疗联合化疗治疗的高危2级神经胶质瘤患者，其5年生存率分别为69.3%和67.4%，8年生存率分别为52.8%和56.7%，两组患者无长期生存差异。目前，术后单纯化疗的随机对照试验有限，有待进一步的多中心、前瞻随机对照研究指导临床治疗。

2.3 其他治疗

尽管放疗和化疗在高危LGG的术后治疗中已显示出良好效果，但IDH 突变的LGG 可能复发或进展为更具侵袭性和致命性的高级别胶质瘤。靶向治疗和免疫治疗作为新型的治疗手段可能有利于延缓肿瘤的复发，提高肿瘤的治疗效果。AG-881（vora⁃sidenib）是突变IDH1/2的双重抑制剂，可穿越血脑屏障。早期临床试验（NCT02481154）显示，52例IDH突变的胶质瘤患者，其中25例LGG 患者，对AG-881的耐受性良好。最常见的不良反应是转氨酶升高、头痛和乏力，仅10 例患者出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应［25］。Ⅰ期研究中AG-120（ivosidenib）用于治疗66 例IDH突变胶质瘤患者，结果显示在高级别复发性肿瘤中无显著活性，但可稳定病灶强化不明显的LGG 的生长［26］。目前，正在开展Ⅰ期多中心随机对照试验（NCT03343197），研究AG-120 和AG-881 对IDH 突变LGG 患者的治疗益处。其他靶向IDH 药物（BAY1436032 和DS1001b）尚在临床研究早期阶段。IDH抑制剂在LGG治疗的临床疗效存在争议，有研究者提出IDH突变的肿瘤发生表观遗传学改变，抑制突变IDH 可能无效的观点［27］。癌症疫苗作为免疫治疗的重要组成部分，已在各种肿瘤中显示出一定的疗效。在IDH1 R132H 突变胶质瘤小鼠模型中，IDH 突变靶向疫苗注射小鼠颅内产生免疫应答，并减缓肿瘤生长［28］。另一项CD27 激动剂抗体（varlilumab）和IMA950 疫苗联合双链RNA 复合物（Poly-ICLC）治疗WHOⅡ级LGG的研究（NCT02924038）正在进行。目前，高危LGG 患者术后靶向及免疫治疗的研究较少。因此，需要更多的前瞻性研究进一步证实新型疗法在高危LGG患者术后辅助治疗的疗效。

3 结语

成人新诊断高危LGG 术后辅助放疗、化疗可使患者获益。但术后辅助放疗时机、放疗剂量、化疗药物的选择、术后化疗开始的时间、术后化疗周期等尚存争议。尤其是针对靶向治疗和免疫治疗的研究处于早期研究阶段，临床疗效存在争议。高危LGG 术后辅助治疗显示出良好的治疗前景，有待进一步的研究。