venetoclax联合LDAC方案治疗复发儿童急性髓系白血病1例

张凝 吉训琦 符小妹 钟志娟

患儿男性，发病年龄7岁，2017年10月因“牙龈肿胀2个月余”就诊于海南省人民医院，入院时血常规显示：白细胞（WBC）5.84×109/L、红细胞（RBC）5.65×1012/L、血红蛋白（HGB）118 g/L、血小板（PLT）215×109/L，骨髓形态：增生明显活跃，原始单核细胞11%+幼稚单核细胞60%，考虑急性单核细胞白血病（AML-M5）骨髓象。流式细胞学显示：主要表达HLA-DR，CD4，CD11b，CD15，CD33，CD38，CD58，CD64，CD123，MPO，考虑AML-M5。基因检测：MLL/AF6融合基因和EVI1基因阳性。染色体核型：51，XY，+4，+6，t（6；11）（q27；q23），+8，+15，+19［20］。患儿经历2次DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）、1次DAE方案（柔红霉素+阿糖胞苷+足叶乙苷）诱导后达到骨髓形态缓解，但血液病微小病灶残留（MRD）流式细胞学显示：可见原始-前体区域细胞约占有核细胞的2%，再给予4次大剂量阿糖胞苷，复查骨髓MRD达到完全缓解。化疗结束1年内患儿处于无病生存状态，期间复查骨髓形态及MRD均完全缓解。1年后因反复发热再次入院，复查骨髓形态及MRD，提示复发，给予IA 方案（甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）再次诱导后，仍未完全缓解，由于患儿Ara-c化疗累计＞48 g/m2，蒽环类化疗累计总量接近400 mg/m2，提示可能存在心脏收缩或舒张功能障碍以及肝肾功能损害，结合患儿年龄，再次接受强化疗过程出现严重感染以及药物性脏器功能损害的可能性较大，最终导致治疗失败。综上因素，需要选择新的化疗方案，因此本病例中经患儿家属签字同意后选择维奈托克（venetoclax）联合地西他滨、阿克拉霉素、小剂量阿糖胞苷（LDAC）方案治疗。地西他滨静脉给药剂量为20 mg/m2/d qd d1～5，阿糖胞苷经皮下给药剂量为10 mg/m2/次q12 h d6～19，阿克拉霉素静脉给药剂量为12 mg/m2/d，d6～12，venetoclax给予低剂量10 mg/d开始第1周，第2周增加至20 mg/d，第3周增加至40 mg/d后维持该剂量3 d，化疗期间监测血常规，包含白细胞、中性粒细胞数、血红蛋白、血小板，结果提示在化疗第10～14天为最低值，为骨髓抑制Ⅳ级，同时监测肝肾功能、凝血功能均基本正常。化疗结束后14 d复查骨髓形态及MRD提示缓解骨髓象。

小结venetoclax是B细胞淋巴瘤因子-2（B-cell lympho⁃ma factor-2，Bcl-2）抑制剂，作用于Bcl-2蛋白的新靶向药物，通过与Bcl-2蛋白特异性结合，激活线粒体内细胞凋亡途径，包括触发细胞色素C 的释放和半胱氨酸蛋白酶的外化等，从而导致肿瘤细胞的凋亡。venetoclax 已被证明在体外小鼠模型中可诱导急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）细胞死亡，同时在多中心研究中已被证实venetoclax 单药治疗复发或难治AML患者已取得疗效［1］。在已接受去甲基化药物（HMA）方案化疗失败或接受同种异体HSCT后复发的AML 患者中，采用venetoclax 联合地西他滨、低剂量阿糖胞苷在治疗复发AML有接近25%的缓解率［2］。AML发病机制与细胞遗传学异常产生的信号转导通路改变有直接关系，经典临床治疗方案以DA、DAE 方案诱导，大剂量阿糖胞巩固治疗为主的化疗。本例患儿venetoclax 联合LDAC方案治疗中，vene⁃toclax、阿克拉霉素的剂量依据儿童与成人体表面积药物换算制定初始剂量，低剂量venetoclax联合化疗过程中无不良反应后按每周增加剂量1 次，直至第4 周进入维持剂量，地西他滨及阿糖胞苷则均参照儿童肿瘤治疗剂量给予。依据化疗药物在细胞周期作用的不同特点及化疗药物自身特点采用多种化疗药物低剂量联合、分段使用，不仅能够有效保证化疗效果，同时降低化疗强度，减少化疗期间感染概率，最终保证临床用药的治疗的安全性与有效性，使复发患儿能在短期内达到骨髓完全缓解，与国内成人使用venetoclax 联合Ara-C 方案治疗结果相近［3］。本例AML复发患儿治疗后能完全缓解接近1个月，为后期骨髓移植提供新的衔接方法。在联合化疗期间，随着venetoclax剂量的增加，患儿化疗后骨髓抑制期无明显延长以及合并严重感染，肝肾功能、凝血功能均未见明显异常，在最大安全性前提下治疗复发AML儿童患者，但仍需要探讨下述问题：1）AML 复发的患儿选用venetoclax 联合LDAC 中的最理想的剂量应该如何确定；2）AML 复发患儿如果无法行骨髓移植，能否可以单纯长期服用venetoclax 或长期联合低剂量化疗。