MiRNA-145在肿瘤表达中的生物学意义研究进展*

王雪振 综述，夏 雷 审校

(山东中医药大学：1.中医学院；2.病理学系，济南 250355)

恶性肿瘤是目前全球发病率和病死率最高的疾病之一[1]，全球对于恶性肿瘤的有效治疗方式高度关注，相对于传统的手术、放化疗、分子靶向治疗及内分泌治疗方式[2-4]，基因、免疫等治疗方式在恶性肿瘤的临床治疗中较为新颖，并且研究发现基因表达调控在恶性肿瘤发生、发展中具有一定的作用，特别是微RNA(microRNA，miRNA)在肿瘤的生长抑制、转移及化疗敏感度等方面发挥着重要的调控作用。

1 miRNA的研究

miRNAs是一组由基因组编码的长度21～24个核苷酸的非编码RNA,通过和靶基因mRNA碱基配对引导沉默复合体降解mRNA或阻碍其翻译，在转录以后调节miRNA靶基因的表达[5]。时序性和组织特异性是miRNA的主要特征，这一特征决定了细胞功能的特殊性，miRNA以其特征性的表达，从而促进了细胞特异性蛋白质的表达。研究表明，miRNA参与大部分细胞的生命活动，如生长、发育、分化、代谢等过程，其表达水平更是与许多疾病密切相关[6]。对于肿瘤细胞而言，miRNA发挥着举足轻重的作用，其表达升高或降低不仅影响肿瘤的发生、发展，还可作为判断预后的临床指标，同时对癌症治疗具有重要的临床意义。

2 miRNA-145与恶性肿瘤的关系

诸多研究表明，miRNA-145与肿瘤发生密切相关，特别是卵巢癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。miRNA-145可通过其自身表达水平的升高或降低对肿瘤产生一系列影响。通常miRNA-145表达水平升高可以抑制肿瘤的生长、转移与侵袭，肿瘤细胞中miRNA-145水平降低又可成为诊断癌症的依据，并且相关研究表明转染miRNA-145模拟物至肿瘤细胞后，可增强其对放化疗的敏感性[7]。

2.1 miRNA-145与卵巢癌

卵巢癌是女性发病率和病死率最高的恶性肿瘤[8]，由于卵巢癌的无症状性使其在初期阶段难以被发现，而临床治疗方式的局限性和对化疗药物的耐药性等使卵巢癌预后大多较差且病死率较高[9]。近几年研究发现，miRNA-145的表达对卵巢癌的诊断治疗，以及细胞的转移、侵袭和耐药等方面起着重要的调节作用。KIM等[10]通过实时定量PCR技术对卵巢癌患者与非卵巢癌患者(卵巢良性肿瘤和非肿瘤患者)血清外泌体的7种miRNA表达水平进行评估，结果显示miRNA-145、miRNA-200c、miRNA-93在血清外泌体中呈现显著的高表达，其中miRNA-145升高最明显，并推断miRNA-145是诊断卵巢癌最佳的生物标志物。陈梅等[11]研究表明，miRNA-145可作为卵巢癌治疗的新作用靶点，高表达的miRNA-145可控制卵巢癌细胞的生长、增殖，同时运用划痕实验和Transwell小室法分别检测卵巢癌细胞的转移和侵袭能力，验证了miRNA-145可抑制卵巢癌细胞的转移及侵袭。LI 等[12]的研究进一步表明，miRNA-145对卵巢癌细胞增殖、转移和凋亡控制是通过抑制YTHDF2蛋白来实现的。丁照黎等[13]的研究表明，对于顺铂化疗的卵巢癌患者转染miRNA-145-5pmimics后使miRNA-145呈现高表达，进而抑制卵巢恶性肿瘤的增殖，使细胞核变形促进其凋亡，从而增强了卵巢癌患者机体对顺铂化疗的敏感性，推测这种敏感度的增强与MDR1、P-gp基因表达下调有关。ZHOU等[14]研究表明，miRNA-145-5P通过靶向SMAD4来抑制卵巢癌细胞的增殖、转移，并促进卵巢癌细胞的凋亡等。

2.2 miRNA-145与胃癌

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一[15]，近年来研究发现miRNA-145与胃癌之间具有相关性。ZHOU等[16]研究证明，miRNA-145-5p对胃癌上皮细胞的增殖、转移、侵袭具有抑制作用，其机制为通过miRNA-145-5p高表达来降低ANGPT2的表达，进而影响核苷酸结合寡聚化结构域1(NOD1)、核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)和核因子-κB(NF-κB)的蛋白质水平，从而抑制胃癌上皮细胞的增殖、转移和侵袭。WANG等[17]通过实时定量PCR检测miRNA-145在胃癌细胞及正常胃上皮细胞的表达，使用噻唑蓝(MTT)比色法检测miRNA-145模拟物、miRNA-145抑制剂转染的胃癌细胞的增殖，利用Transwell板检测miRNA-145对胃癌细胞的侵袭能力，通过刮擦伤口愈合测定法检测miRNA-145对胃癌细胞转移的作用，结果显示miRNA-145通过对磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信号通路的调节来抑制胃癌细胞的生长，miRNA-145的高表达可抑制胃癌细胞的增殖、转移及侵袭能力，其高表达的模拟物可促进胃癌细胞的凋亡，使细胞周期停滞。由此可得出，miRNA-145是胃癌肿瘤的抑制剂，并且可作为胃癌治疗的潜在靶点。

2.3 miRNA-145与肺癌

近年来我国肺癌患者病死率呈上升趋势[18]。流行病学研究表明，在21世纪50年代之前，肺癌仍将是国家的主要公共卫生问题[19]。MO等[20]研究表明，神经型钙黏附蛋白(N-cadherin)受miRNA-145的调节，miRNA-145通过靶向N-cadherin来抑制肺癌细胞的侵袭和转移。CUI等[21]研究结果显示，MALAT1调节肺癌细胞中与化疗耐药性相关的癌基因KLF4，且与之呈正相关关系，而miRNA-145高表达又可降低KLF4 mRNA水平，表明MALAT1可通过miRNA-145/KLF4起调节作用，从而增强肺癌患者对顺铂化疗的敏感度，提高治疗疗效。SUI等[22]选取76例非小细胞肺癌患者及60例健康者，采用实时定量PCR检测其血清miRNA-145与miRNA-197水平，结果显示非小细胞肺癌患者miRNA-145表达水平明显低于对照组，提示miRNA-145可能参与非小细胞肺癌的发生、发展，并可作为诊断非小细胞肺癌的生物标记物。

2.4 miRNA-145与乳腺癌

目前，乳腺癌已成为全世界女性癌症死亡的主要原因之一[23]，近年来的发病率呈上升趋势且发病年龄趋于年轻化[24]。因此，寻找适合的乳腺癌生物标记物及更好的治疗方法是临床关注点。TANG等[25]通过实时定量PCR检测miRNA-145-5p的表达，运用MTT检测和流式细胞仪分析乳腺癌细胞的增殖情况，结果显示miRNA-145-5p在乳腺癌组织细胞中表达下降，呈现低表达状态，而且miRNA-145-5p通过靶向SOX2抑制了乳腺癌细胞的增殖，由此推断miRNA-145-5p可作为诊断乳腺癌风险的生物标记物，并且可通过靶向SOX2抑制其癌细胞的增殖。GAO等[26]研究miRNA-145在乳腺癌耐药性中的作用，结果显示阿霉素可使多药耐药相关蛋白1(MRP1)表达上调，同时降低miRNA-145在乳腺癌组织中的表达水平，进一步的研究结果表明miRNA-145通过直接靶向MRP1 3′非翻译区来抑制MRP1表达，并通过抑制MRP1的表达来增强细胞内阿霉素的积累，增强乳腺癌对阿霉素化疗药物的耐药性。从而得出结论，miRNA-145可通过抑制MRP1的表达增强乳腺癌的耐药性。

2.5 miRNA-145与膀胱癌

膀胱癌具有高复发率、高病死率和高发病率的特征，寻找并确定膀胱癌发生的潜在机制及新的分子靶标具有至关重要的临床意义。ZHANG等[27]研究发现，miRNA-145在膀胱癌细胞和组织中的表达水平降低，并且抑制着膀胱癌细胞的转移和侵袭能力(此能力是通过调节靶向N-cadherin来实现的)，由此可得见miRNA-145在膀胱上皮细胞中起着抑癌作用，并可能成为预测诊断及治疗膀胱癌的生物标记物。WANG等[28]研究表明，KCNQ1OT1通过miR-145-5p/多聚胞嘧啶结合蛋白2(PCBP2)轴来调节膀胱癌中的细胞增殖和迁移。

2.6 miRNA-145与宫颈癌

宫颈癌对于女性健康有着严重威胁，并且其诊断治疗方式也有一定的局限性，通过临床研究发现miRNA-145与宫颈癌的关系较为密切。MA等[29]研究miRNA-145在宫颈癌中的潜在机制和功能，运用PCR检测组织中miRNA-145和Fascin-1(FSCN1)表达水平，用Western blot测定FSCN1蛋白水平，用荧光素酶测定法验证miRNA-145的直接靶标，与非癌组织相比，宫颈癌细胞中miRNA-145表达显著下降，FSCN1表达水平上调，二者之间呈负相关关系，同时FSCN1被证实是宫颈癌细胞中miRNA-145的直接靶标。通过此研究表明，miRNA-145通过FSCN1来抑制宫颈癌细胞的增殖。HE等[30]也证实了miRNA-145-5p通过调节FSCN1的表达来抑制宫颈癌细胞的侵袭和转移。CAO等[31]通过研究发现，宫颈癌细胞中miRNA-145-5p呈低表达，Krüppel样因子5(KLF5)表达上调，而miRNA-145-5p可通过下调KLF5抑制宫颈癌细胞的增殖、转移及侵袭。

2.7 miRNA-145与前列腺癌

前列腺癌也是癌症死亡的常见原因之一。诸多研究表明，miRNA-145在前列腺癌的诊治、转移、侵袭、放疗敏感性等方面具有重要的临床意义。ISCAIFE等[32]通过研究证实了miRNA-145可治疗转移性前列腺癌。GONG等[33]研究表明，miRNA-145可调节前列腺癌细胞对放疗的敏感性，miRNA-145表达上调后可明显增强前列腺癌细胞对放射的敏感性，由此可见miRNA-145可增强前列腺癌细胞的放射敏感性。PAN等[34]研究表明，miRNA-145-5p或miRNA-145-3p通过调节异黏蛋白(MTDH)来抑制前列腺癌细胞的生长和转移。

2.8 miRNA-145与其他肿瘤

李志慧等[35]转染miRNA-145模拟物至白血病细胞中并将白血病细胞作为对照，运用MTT法检测白血病细胞增殖情况，采用流式细胞仪检测miRNA-145对细胞周期和凋亡的影响，其结果显示转染miRNA-145模拟物的白血病细胞凋亡率明显高于对照组，且上调miRNA-145表达可能通过抑制PI3K/AKT通路来阻碍白血病细胞的增殖，并促进白血病细胞的凋亡。ZHAO[36]等研究miRNA-145在神经母细胞瘤(NB)中的潜在肿瘤抑制作用及机制，结果显示miRNA-145高表达后通过下调MTDH来抑制NB细胞的生长，并提示miRNA-145可作为NB临床治疗的潜在的治疗靶点。GUO等[37]研究发现，miRNA-145在喉癌细胞中表达下降，miRNA-145可抑制喉癌细胞的增殖并可作为诊断喉癌的生物标记物。MEI等[38]研究证明，miRNA-145-5p通过Sp1/NF-κB信号通路来抑制食管鳞状癌细胞的转移与侵袭能力。

3 小 结

从现有文献可知，miRNA-145在相关肿瘤表达中往往呈现肿瘤细胞内低表达；肿瘤细胞外，如外泌体中呈现高表达的特点。这种变化在肿瘤细胞的增殖、转移，以及对放化疗的敏感度等方面发挥了重要作用。miRNA-145可作为检测肿瘤的生物标记物；可抑制肿瘤细胞的转移与侵袭能力，促进癌细胞凋亡；增强对放化疗的敏感度，降低肿瘤细胞对药物的耐药性等。但目前大多数关于miRNA-145的研究局限于分析信号通路或靶点对肿瘤细胞的作用，较少研究药物对于miRNA-145产生的影响，未来可通过研究药物对miRNA-145产生的影响，获取可调高组织miRNA-145表达水平的药物，以此更好地在肿瘤的临床诊治中发挥作用。