不同治疗方法对冠心病合并射血分数中间值的心力衰竭患者预后的影响

史慧婷，郭晨然，李亚彭，吴磊明，张彦周

(郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450000)

心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留，尽管治疗手段不断改进，但患者病死率和再住院率仍居高不下[1]，其中冠心病是心力衰竭的最常见病因。2016年ESC欧洲心力衰竭指南及2018年中国心力衰竭指南首次提出射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)，即左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)为40%～49%的心力衰竭。根据目前统计结果显示，HFmrEF患者占心力衰竭患者总数的10%～20%[2]。中国心力衰竭中心注册研究表明，住院HFmrEF患者中最常见的病因为冠心病，约占60%[3]。现已证实，部分HFmrEF可转变为射血分数下降的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)和射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，进展为HFrEF的患者预后较保持HFmrEF或转变为HFpEF的患者差[4]。研究表明，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的应用可改善HFmrEF患者的预后[5-6]。目前认为，在最佳药物治疗基础上，血运重建是缓解慢性心力衰竭患者症状、延长生存时间的重要手段，然而对合并冠心病的HFmrEF患者行PCI联合最佳药物治疗与单纯口服药物治疗相比，是否能够进一步改善HFmrEF患者的预后尚缺乏相关研究。因此，本研究通过回顾性分析就诊于郑州大学第一附属医院的155例冠心病合并HFmrEF患者的病历资料，所有入选患者均接受经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)或药物保守治疗，所选治疗方法由患者及家属沟通后决定。比较不同治疗方法对CHD合并HFmrEF患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2018年1—12月就诊于郑州大学第一附属医院155例CHD合并HFmrEF患者的病历资料。根据入选患者是否接受PCI及PCI术后是否完全血运重建，将73 例患者纳入冠脉介入完全血运重建联合药物治疗组(完全血运重建组)，55例纳入冠脉介入部分血运重建联合药物治疗组(不完全血运重建组)，27例纳入单纯药物治疗组。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018版》中HFmrEF心力衰竭诊断标准[7]；③已接受冠脉造影检查且适宜行PCI。(2)排除标准：①既往有消化道大出血病史或合并脑出血、主动脉夹层；②严重肺部疾病；③严重肝肾功能不全；④3个月内(包含本次入院)急性心肌梗死；⑤其他原因(如心肌病、瓣膜病、高血压、先天性心脏病、糖尿病、甲亢、酒精、妊娠、贫血)等导致的心力衰竭；⑥有出血倾向或凝血疾病及其他严重血液系统疾病，或有其他原因无法耐受双联抗血小板治疗；⑦既往接受冠脉支架植入术或冠状动脉旁路移植术；⑧合并感染、肿瘤、免疫系统疾病或预期寿命<1 a；⑨妊娠、哺乳期妇女。

1.3 研究方法

1.3.1一般资料的搜集 通过郑州大学第一附属医院住院病历电子系统收集入选患者的年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、冠心病家族史、外周血管硬化病史、卒中史、既往心肌梗死病史及相应处理、口服药物情况[阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂、他汀类药物、β受体阻滞剂、ACEI/ARB、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibitors，ARNI)、钙拮抗剂(calcium channel blockers，CCB)、醛固酮受体拮抗剂(aldosterone receptor antagonists，MRAS)、利尿剂]以及入院24 h内空腹8 h以上状态下肘静脉血血清学指标，包括N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、磷酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、肌钙蛋白T(troponin T，TnT)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、总胆固醇(cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，eGFR)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、β2微球蛋白(β2microglobulin)。

1.3.2心脏彩超 所有入院患者经胸心脏彩色多普勒超声(Philips EPIQ 7)测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室短轴缩短率(left ventricular short axis shortening rate，FS)等相关指标。

1.3.36分钟步行试验 试验地点在心内科病房的走廊，于走廊两端标记起点与终点，中间每隔30 m做1处标志，清除途中所有障碍物，嘱受试者提前熟悉环境，受试时穿宽松衣物，安静休息10 min开始测试，告知患者尽最大能力尽可能快走，到达终点后返回，记录者每2 min报时1次，若患者不能坚持或已到6 min时停止试验，测量患者6 min内所行总距离并记录。

1.3.4冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)检查 CAG检查按照2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南[8]，造影结果由两位及以上经验丰富的医生进行评估。术前患者均口服双联抗血小板聚集药物：阿司匹林肠溶片(Bayer Health Care Manufacturing S.r.l.，国药准字J20171021)，负荷剂量300 mg；硫酸氢氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie，国药准字J20180029)，负荷剂量300 mg或替格瑞洛片(Astra Zeneca AB，国药准字J20171077)负荷剂量180 mg；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字J20070060)，负荷剂量40 mg或瑞舒伐他汀钙片(IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，国药准字H20160547)，负荷剂量20 mg。

1.3.5PCI治疗 所有PCI均有由具有资质且经验丰富的术者完成。靶血管病变PCI开通成功标志：靶血管残余狭窄<20%，前向血流达到TIMI 3级，且围手术期无严重并发症发生，包括全因死亡、严重冠脉穿孔、支架内血栓形成、围手术期心肌梗死(4a型心肌梗死)、急诊靶病变血管重建、卒中、需要穿刺引流或外科手术的心包填塞。术后根据冠脉病变情况及植入支架数目，酌情给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(替罗非班)、阿司匹林肠溶片(口服，每日100 mg)、硫酸氢氯吡格雷片(口服，每日75 mg)或替格瑞洛片(口服，每次90 mg，每日2次)、阿托伐他汀钙片(口服，每日20 mg)或瑞舒伐他汀钙片(口服，每日10 mg)、ACEI/ARB、ARNI、β受体阻滞剂、MRAS、呋塞米、地高辛、降压及降糖药物等治疗，根据血压、心率、血脂、血糖调整药物剂量。

1.3.6单纯药物治疗 冠脉造影后给予患者阿司匹林肠溶片(口服，每日100 mg)、阿托伐他汀钙片(口服，每日20 mg)或瑞舒伐他汀钙片(口服，每日10 mg)、ACEI/ARB、ARNI、β受体阻滞剂、MRAS、呋塞米、地高辛、降压及降糖药物等治疗。视临床及冠脉情况决定是否加用硫酸氢氯吡格雷片(每日75 mg)或替格瑞洛片(每次90 mg，每日2次)。根据血压、心率、血脂、血糖调整药物剂量。

1.4 随访收集上述患者治疗1 a后的资料，分析治疗1 a后的 NT-proBNP、LVEF、LVEDD、FS、6分钟步行试验距离，同时统计所有患者治疗1 a后的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生情况。 MACE包括全因死亡、恶性心律失常、非致死性心肌梗死、再发心绞痛行PCI治疗(包括急诊靶病变血管重建及新发狭窄)。非致死性心肌梗死及支架内再狭窄依据欧洲心脏病学会、美国心脏病学会、美国心脏协会、世界心脏联盟共同制定的2018年第4版心肌梗死通用定义诊断[9]。支架内再狭窄程度依据学术研究联合会共识评估[10]。

2 结果

2.1 一般资料3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

表1(续)

2.2 MACE发生情况治疗1 a后，3组MACE发生率、再发心绞痛行PCI治疗发生率、再次入院次数两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且均为单纯药物治疗组最高，不完全血运重建组次之，完全血运重建组最低。3组非致死性心肌梗死发生率、靶血管重建发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，单纯药物治疗组非致死性心肌梗死发生率、靶血管重建发生率均高于完全血运重建组和不完全血运重建组(P<0.05)，而完全血运重建组与不完全血运重建组组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1 a后，完全血运重建组和不完全血运重建组新发狭窄发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗1 a后3组MACE发生情况比较

2.3 心功能指标治疗1 a后，3组NT-proBNP均较治疗前下降，且3组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，组间两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中完全血运重建组最低，不完全血运重建组次之，单纯药物治疗组最高。治疗1 a后，3组LVEF、FS、6分钟步行试验距离均较治疗前升高(P<0.05)，3组LVEF及6分钟步行试验距离比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中完全血运重建组水平最高，不完全血运重建组次之，单纯药物治疗组最低。单纯药物治疗组治疗1 a前后LVEF比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗1 a前后6分钟步行试验距离比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1 a后，完全血运重建组NT-proBNP低于不完全血运重建组和单纯药物治疗组，LVEDD小于不完全血运重建组和单纯药物治疗组，LVEF高于不完全血运重建组和单纯药物治疗组(P<0.05)；完全血运重建组和不完全血运重建组治疗1 a后LVEDD均较治疗前缩小，而单纯药物治疗组治疗1 a后LVEDD较治疗前增大，3组间及组内治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3、4、5、6。

表3 3组治疗前后心功能指标组间比较

表4 完全血运重建组治疗前后心功能指标组内比较

表5 不完全血运重建组治疗前后心功能指标组内比较

表6 单纯药物治疗组治疗前后心功能指标组内比较

3 讨论

HFmrEF是2016年欧洲心力衰竭指南及2018年中国心力衰竭指南初次单列出的一种心力衰竭，其临床特征、病理生理学特点和治疗策略尚不明确，国内外多项临床试验及临床荟萃分析表明其主要病因为冠心病。冠心病所致心力衰竭多继发于心肌梗死，其原因可能为：(1)心肌损伤导致心肌顿抑和冬眠心肌；(2)乳头肌功能不全或断裂导致二尖瓣返流；(3)心肌瘢痕导致的心脏收缩能力下降及心室重构；(4)心律失常致心肌耗氧量增加和心肌收缩功能不全。目前，HFmrEF是冠心病合并心功能不全患者在HFrEF和HFpEF之间的转变阶段的观点尚不明确。研究表明，HFmrEF患者与HFrEF患者有更高的缺血风险事件风险，且由于潜在的冠状动脉事件有更高的心脏性猝死风险[11-12]。

目前，对于HFmrEF合并CHD患者的治疗主要分为以下两部分。(1)药物治疗。指南推荐的最佳药物治疗包括ACEI或ARB、β受体阻滞剂、MRAS以及ARNI。这类药物能够减轻缺血性心肌病患者的心力衰竭症状，提高生活质量，显著改善预后。(2)血运重建。尽管上述药物能够改善患者的症状和预后，但即使在指南推荐的最佳药物治疗下，心力衰竭的病死率仍高居不下。因为20%～50%以上的缺血性心肌病患者存在相当数量的存活冬眠心肌，早期血运重建能够挽救冬眠心肌，阻止和逆转心室重塑。Margolis等[13]研究表明，被分为HFmrEF组的ST段抬高心肌梗死患者在初次接受PCI治疗后，其长期病死率介于HFrEF组与HFpE组之间[14]，但该研究从患者的生活质量及心功能改善、心肌梗死复发、心力衰竭导致的再住院及出院后靶血管重建占比方面进行描述。研究表明，冠心病患者接受PCI治疗后，治疗效果和治疗后的生存质量均高于单纯药物治疗[15-16]。

本研究收集并回顾分析了接受不同方法治疗的155例冠心病合并HFmrEF患者的1 a的随访资料。评估了接受PCI的完全血运重建患者、不完全血运重建患者及单纯药物治疗患者的心功能指标及治疗1 a后MACE事件发生率及再次因心绞痛或心力衰竭再住院率复合终点。治疗1 a后，3组NT-proBNP、LVEF、6分钟步行试验距离均较治疗前改善，且LVEDD较治疗前下降，表明无论接受PCI还是单纯药物治疗的临床干预，CHD合并HFmrEF患者的心功能较干预前均有所改善。对比3组心功能改善情况，治疗1 a后，完全血运重建组和不完全血运重建组在NT-proBNP、LVEF、6分钟步行试验距离及MACE事件发生率方面均优于单纯药物治疗组，提示PCI能显著改善患者心功能。其原因为：PCI过程中，预扩球囊可对病变血管壁产生挤压，使病变部位的粥样硬化斑块沿血管壁伸长变形、破裂，使冠脉内径增大，血流量增加，冠脉支架的植入可有效防止冠脉血管回缩，降低再狭窄发生率，从而打破心肌缺血-心肌重塑-心功能不全的恶性循环，激活冬眠心肌与顿抑心肌，恢复血供，改善心功能[17]。心功能的改善减轻了神经内分泌系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，一定程度上延缓了心室重塑的发生。本研究结果显示，与不完全血运重建组相比，完全血运重建组治疗1 a 后MACE事件、再发心绞痛减少，且心功能指标较不完全血运重建组改善。从机制上分析，完全血运重建同时干预了“犯罪”及“非犯罪”血管，能尽早激活冬眠与顿抑心肌，改善心肌供血，减少心绞痛的再发，降低再入院率，从而促进患者预后的持续改善[18]。本研究为单中心小样本量回顾性分析，随访时间短，样本量不足，故仍需大型多中心、大样本量、随机对照试验验证PCI对HFmrEF患者长期预后的影响。

综上所述，PCI治疗可改善CHD合并HFmrEF患者心功能，降低心绞痛发生率，缓解临床症状，降低再住院率，提高生活质量，改善短期预后。