不同剂量布托啡诺联合右美托咪定在重型颅脑损伤患者中的应用效果

周巧玉，刘悦，高林

(郑州大学第一附属医院 神经重症监护病房，河南 郑州 450052)

神经重症监护病房(Neurological Intensive Care Unit，NCU)内的重型颅脑损伤患者由于交感神经过度兴奋易并发神经源性肺水肿、脑心综合征，同时气管插管以及其他各种侵入性操作引起机体的应激反应等都会对患者的身心健康和预后带来不良影响。合理的镇痛镇静治疗可以减轻患者的疼痛焦躁，使患者能耐受各种侵入性操作，减少治疗中的痛苦经历对其身心健康的不良影响[1]。因此，给予重型颅脑损伤患者一定的镇痛镇静治疗是十分必要的[2]。镇痛镇静治疗有利于降低患者的脑氧代谢速率，降低颅内压，从而改善预后[3-4]。近年来，临床上常应用阿片类镇痛剂联合右美托咪定协同发挥镇痛镇静作用[5-6]。布托啡诺是一种新型的阿片类镇痛药物，具有良好的镇痛镇静作用[7]。不同剂量布托啡诺镇痛治疗的效果有一定差异。有研究认为，在围手术期随布托啡诺使用剂量的增加，不良反应的发生风险也随之升高[8]。然而，关于布托啡诺对重型颅脑损伤患者镇痛镇静疗效的研究报道较少，现有的镇痛镇静指南也未能对该类患者的用药策略给出相应的推荐意见。基于此，本研究旨在通过观察不同剂量布托啡诺联合右美托咪定在重型颅脑损伤患者中的应用效果，为临床治疗提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2020年8月郑州大学第一附属医院NCU收治的120例重型颅脑损伤患者，按照随机数表法分为A组、B组和C组，每组40例。3组患者性别、年龄、体质量、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)评分[9]比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。患者或家属自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准通过。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 入选标准(1)纳入标准：①年龄≥18岁；②确诊为重型颅脑损伤；③格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)评分<8分；④NCU住院时间超过24 h。(2)排除标准：①年龄≥90岁；②对布托啡诺或右美托咪定过敏；③严重心、肝、肾功能不全；④既往有器质性精神疾病；⑤妊娠期或哺乳期。

1.3 镇痛镇静方法患者入NCU后在积极治疗原发病的同时，均由中心静脉导管接受镇痛镇静药物治疗。A组：8 mg酒石酸布托啡诺注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20143106)溶于生理盐水配成50 mL溶液后，以2.1 mL·h-1泵速由微量泵持续静脉输注。B组：12 mg酒石酸布托啡诺注射液溶于生理盐水配成50 mL溶液后，以2.1 mL·h-1泵速由微量泵持续静脉输注。C组：16 mg酒石酸布托啡诺注射液溶于生理盐水配成50 mL溶液后，以2.1 mL·h-1泵速由微量泵持续静脉输注。各组患者在应用镇痛药物的同时均应用右美托咪定注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248)镇静治疗，质量浓度为4 mg·L-1，以2.1 mL·h-1泵速由微量泵缓慢持续静脉输注。

1.4 观察指标(1)用药前和用药后6、12、24 h心率(heart rate，HR)、经皮动脉血氧饱和度(percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)。(2)用药后6、12、24 h重症疼痛观察工具(critical-care pain observation tool，CPOT)评分、Richmond躁动-镇静评分量表(Richmond agitation-sedation scale，RASS)评分。CPOT评分[10]总分0～8分，镇痛目标分数为0～3分。RASS评分[11]总分+4～-5分，镇静目标分数为-2～1分。(3)用药前和用药后3、7、14 d GCS评分。GCS评分标准[12]：睁眼反应(1～4分)、语言反应(1～5分)和肢体运动(1～6分)3个方面分数之和为昏迷指数，分值越高表示意识状态越好。(4)机械通气时间和NCU住院时间。(5)恶心呕吐、腹胀便秘、低血压、心动过缓、嗜睡等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 血流动力学指标3组用药前HR、SpO2和MAP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。同组用药后6、12、24 h HR和MAP水平均较用药前降低(P<0.05)，同一时间点各组HR、SpO2、MAP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者用药前后血流动力学指标比较

2.2 镇痛镇静指标3组用药后6、12、24 h CPOT评分均为0～3分，RASS评分均为-2～1分，均可达到理想的镇痛镇静状态，同一时间点各组CPOT、RASS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组患者用药后不同时间点镇痛镇静指标评分 比较分)

2.3 GCS评分与用药前相比，3组用药后GCS评分均呈升高趋势，且A组和B组用药后同一时间点GCS评分均高于C组(P<0.05)。见表4。

2.4 机械通气时间和NCU住院时间A组、B组机械通气时间、NCU住院时间均短于C组(P<0.05)。A组和B组机械通气时间、NCU住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 3组患者用药前后GCS评分比较分)

表5 3组患者机械通气时间和NCU住院时间比较

2.5 不良反应发生率镇痛镇静治疗期间A组、B组不良反应发生率均低于C组(P<0.05)。见表6。

表6 3组患者不良反应发生率比较(n，%)

3 讨论

颅脑损伤所引发的强烈伤害性刺激会对机体多个系统产生影响。剧烈疼痛可兴奋交感神经，诱导各种促炎因子的释放，促炎因子对神经细胞的毒性作用可诱导其肿胀凋亡，诱发或加重脑水肿，还可间接诱导其他炎症介质的释放，导致继发性颅脑损伤[13]。因此，安全合理的镇痛镇静治疗所发挥的作用不仅仅在于控制躁动和疼痛，减轻应激反应，提高气管插管协调性，减少侵入性操作所带来的伤害性刺激，还在于能够减少正常区域脑组织的供血，降低颅内压，降低大脑氧代谢速率，提高大脑对缺血缺氧的耐受性，稳定各物质的供需平衡，保护受损脑组织[14]。有专家共识特别指出镇痛镇静治疗对脑保护的必要性，强调其在颅脑损伤治疗中发挥着关键的作用[15]。

布托啡诺作为新型阿片类受体激动-拮抗剂，主要激动κ受体，对μ受体具有激动和拮抗双重作用，因而可有效地缓解中型与重型疼痛，同时发挥部分镇静作用[16]。右美托咪定作为一种具有高选择性的肾上腺受体激动剂，通过对脑干蓝斑区域肾上腺受体发挥作用而起到镇静作用[17]，且具有一定的镇痛作用，同时其神经保护作用可调节脑组织的氧代谢，促进认知功能的改善[18-19]。临床上常将二者联合使用以达到有效的镇痛镇静作用。

临床观察发现，不合理的镇痛镇静治疗会产生许多不良后果，剂量不足时可引起患者焦虑躁动，机体耗氧量增加，人机不协调；剂量过大时可导致患者血压降低、呼吸抑制、胃肠蠕动减弱、脱机延迟，延长NCU住院时间[20]。因此，对重型颅脑损伤患者来说，寻求一个适宜的剂量并评价其安全性和有效性，是目前亟待解决的问题。

本研究结果显示，3组用药后HR和MAP水平均较用药前降低，血流动力学指标更趋于平稳，说明均已起到镇痛镇静效果，减轻了疼痛和躁动，提升了患者的舒适度，同时也有利于调节脑容量，进而改善损伤脑组织的微循环。3组用药后6、12、24 h COPT评分均为0～3分，RASS评分均为-2～1分，均可达到满意的镇痛镇静状态。3组用药后GCS评分均较用药前升高，A组、B组指标变化更明显，表明8、12 mg布托啡诺联合右美托咪定可以有效减轻应激反应，保护脑组织及外周神经。A组和B组机械通气时间、NCU住院时间无明显差异，与A组和B组相比，C组机械通气时间和NCU住院时间较长。这可能是由于大剂量布托啡诺抑制呼吸中枢驱动，从而延长了机械通气时间和NCU住院时间。另外，有研究显示，应用更大剂量的镇痛镇静药物会增加院内获得性感染的概率及药物蓄积风险，从而延长住院时间，增加医疗费用[21]。王朝辉等[22]针对剖宫产术后镇痛的研究结果表明，布托啡诺不良反应的发生率呈剂量依赖性，会随用药剂量的增加而升高。对本研究中重型颅脑损伤患者而言，C组(16 mg布托啡诺)不良发应发生率明显较高。进一步分析其原因，布托啡诺通过与中枢神经系统内受体相互结合可刺激催吐中枢引起恶心呕吐，同时可抑制胃肠道的分泌功能及运动，引起便秘。布托啡诺及其代谢产物可促进大脑皮质、脑干和脊髓中κ受体的表达，使嗜睡发生率升高。重型颅脑损伤患者由于脑出血及脑水肿会出现颅压升高，而大剂量布托啡诺的应用会加重这一症状。本研究的不足之处在于样本量不大，存在一定的局限性，下一步需扩大样本量，进一步完善研究设计。

综上所述，给予重型颅脑损伤患者8、12 mg布托啡诺联合右美托咪定时镇痛镇静效果较好，机械通气时间及NCU住院时间较短，不良反应发生率较低，值得临床推广应用。