非小细胞肺癌局部复发再程放疗的临床疗效及安全性观察

张柳霞，刘利民，杨 妤，杨新辉，陈忆玲，李树梁

（湖南师范大学第二附属医院/联勤保障部队第九二一医院血液肿瘤科，长沙 410003）

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，高居癌症死亡率的首位，每年全球约有159 万患者死于肺癌。根据《2018 国家癌症报告》，肺癌依旧高居中国癌症发病率及死亡率的第一位。 放射治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段之一［1］，放疗技术的提高，使得非小细胞肺癌患者的局部肿瘤控制率及长期生存率不断提高［1-4］。随着非小细胞肺癌患者预后的改善，患者在先前照射区发生局部复发或新发原发性肿瘤的风险增加［1］。局部复发后治疗方案的选择仍是困扰许多临床医师的难题。临床前数据表明，一些组织在初次照射后会再次修复，因此在不造成不当伤害的情况下再次给予照射成为可能［5］。为进一步探究现代精确放射治疗技术用于再程放射治疗局部复发非小细胞肺癌的临床有效性及安全性，帮助患者寻求更好的治疗方法。对我院2004 年1 月～2017 年6月利用伽玛刀技术和三维适形治疗的首次放疗后局部复发的非小细胞肺癌再程放疗病例进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 资料 男40 例，女13 例，平均63 岁。PS 评分0分1 例、1 分34 例、2 分17 例、3 分1 例；鳞癌30 例，腺癌23 例。首程采用根治性三维适形放疗24 例，体部伽玛刀适形治疗29 例。局部复发经CT 检查结合FDGPET 结果（最大标准化摄取值［SUVmax］≥5）诊断或经病理学证实。患者资料及肿瘤特征见表1。

表1 53例患者的资料与肿瘤特征

1.2 治疗方法 根据复发肿瘤病灶的大小、位置和首程放疗时间、剂量及危及器官情况，再程放疗选择三维适形放疗（3D-CRT）或体部伽玛刀治疗，均只做复发病变靶区勾画和复发淋巴结（短径大于1 厘米）靶区勾画，不做淋巴结引流区域照射，双肺V20 ≤15%、V30 ≤10%，心脏平均剂量≤20Gy，两程放疗累积脊髓受量≤45Gy。53 例患者治疗前CT 扫描所得患者的影像资料传输到相应的计划系统。3D-CRT 治疗计划采用topsplane治疗计划系统，由放疗医师勾画大体靶区（GTV）包括肺窗或纵隔窗上影像学可见病灶，临床靶区（CTV）为GTV外扩1cm，计划靶区（PTV）为CTV 外扩0.5～1cm。复发淋巴结靶区GTVln 为纵隔窗上影像学可见病灶，CTVln为GTVln 外扩0.5cm，PTVnl 为CTVln 外扩0.5cm。考虑肿瘤位置、大小等相关因素，处方剂量：56～68Gy，每次2～4Gy，每天1 次，每周5 次。至少95%的PTV 接受处方剂量，最大剂量不超过处方剂量的110%，热点均位于PTV 内。体部伽玛刀治疗计划采用海博科技Unicorn3D伽玛刀计划系统，大体靶区（GTV）包括肺窗或纵隔窗上影像学可见病灶，临床靶区（CTV）为GTV 外扩1cm，计划靶区（PTV）为CTV 外扩0.5～1cm。复发淋巴结靶区GTVln 为纵隔窗上影像学可见病灶，CTVln 为GTVln 外扩0.5cm，PTVnl 为CTVln 外扩0.5cm。治疗计划根据肿瘤病灶大小采用单靶点或多靶点照射，50%剂量线覆盖PTV，70%～75%剂量线覆盖GTV，剂量线分布呈同心圆状紧密排列，并避免靶区内出现低剂量区。边缘剂量：45～60Gy，每次3～6Gy，每天1 次，每周5 次。所有患者放疗后若无化疗禁忌症，根据其病情、体质状况予以4～6 周期化疗，病理类型为鳞癌的患者采用顺铂+吉西他滨（GP）方案化疗，顺铂（25 mg/m2.d），静脉滴注，d 1～3；吉西他滨（800 mg/m2.d），静脉滴注，滴注时间 30 min，d 1、8；21d 为一个周期。病理类型为腺癌的患者采用顺铂+培美曲塞（PP）方案化疗，顺铂（25 mg/m2.d），静脉滴注，d 1～3；培美曲塞（500 mg/m2.d），静脉滴注，滴注时间 30 min，d 1；21d 为一个周期。

1.3 疗效评价 根据1999 年（RECIST）标准评价临床疗效。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失。部分缓解（PR）：基线病灶最大径之和至少减少30%。病变进展（PD）：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。病变稳定（SD）：基线病灶最大径之和有减少但未达PR 或有增加但未达PD。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR + PR）例数/总例数 × 100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

放射治疗毒副反应的评估：按 RTOG 急性放射损伤分级标准及RTOG/EORTC 晚期放射损伤分级标准分为0～4 级和0～5 级。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0 统计软件分析，总生存率及中位生存时间采用Kaplan-Merier 法计算。

2 结果

2.1 全组疗效 再程放疗结束后每2～3 月随访1 次，随访内容以胸部增强CT 扫描为主，其次为患者的症状、体征及心肝肾功能。末次随访时间2019 年7 月30日，中位随访时间24 个月（4～110 个月），无失访病例。在最后一次随访中有8 例（15%）患者仍然生存，其中3名患者生存期超过5 年。53 例患者的1 年、2 年、3 年的总生存率分别为81.1%、50.9%、22.6%，复发肿瘤的局部控制率分别为71.2%、30.2%、15.1%，3 名患者无再次复发且无远处转移生存＞5 年（62、70、110 个月）（图1）。其中再程放疗采用体部伽玛刀适形治疗40 例，40例患者的1 年、2 年、3 年的生存率分别是80%、52.5%、22.5%，复发肿瘤局部控制率分别为75%、32.5%、15.0%。采用三维适形治疗13 例，13 例患者的1 年、2年、3 年的生存率分别是84.6%、46.1%、23.1%，复发肿瘤局部控制率分别为61.5%、23.1%、15.4%（图2）。

图1 53例患者再程放疗后的总生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

图2 40例伽玛刀治疗及13例三维适形放疗患者再程放疗后的总生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

2.2 不同放疗剂量的疗效 18 名患者再程放疗剂量给予＞64Gy，中位生存期为31.5 个月（11～110 个月），1年、2 年、3 年的生存率分别为94.4%、77.8%、44.4%，复发肿瘤局部控制率分别为88.9%、61.1%、27.8%；35 名患者再程放疗剂量给予＜64Gy，中位生存期为19 个月（4～48 个月），1 年、2 年、3 年的生存率分别为74.2%、37.1%、11.4%，复发肿瘤局部控制率分别为62.9%、14.3%、8.6%。结果见图3。

图3 放疗剂量＞64Gy的18例患者及放疗剂量＜64Gy的35例患者再程放疗后的总生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

2.3 不良反应 没有患者发生Ⅲ级及以上的相关毒副反应，4 名患者发生I 级放射性肺炎，3 名发生Ⅱ级放射性肺炎，9 名患者出现食欲减退（其中6 名采用体部伽玛刀适形放疗、3 名采用三维适形放疗），没有其他毒副反应出现（表2）。没有患者出现远期放疗后遗症。

3 讨论

肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占肺癌的85%以上，放射治疗是非小细胞肺癌的主要治疗手段之一［1］。放疗并发症的存在限制了肿瘤区域的照射量，使得放疗效果大打折扣。三维适形放射治疗是利用CT 扫描图像重建三维的肿瘤结构，从不同方向设置不同的照射野，并采取与病灶形状一致的挡铅，这样就使得高剂量区的分布形状在三维方向（前后、左右、上下方向）上与靶区形状一致，从而降低病灶周围正常组织的受照剂量。体部伽玛刀治疗则是多源旋转聚焦照射，形成的剂量分布具有靶区内剂量高，靶区外剂量快速下降的特点。这两种放疗技术越来越多被应用于晚期无法进行手术治疗的肿瘤患者，尤其是肺癌患者的治疗。

尽管治疗技术不断更新，但肺癌的5 年生存率仍较低，与其易复发及远处转移有关［5］，大部分患者1-3 年内出现复发转移［6］。肺癌经任何治疗模式（手术、放疗、化疗）或联合治疗后都有可能出现复发，局部复发或区域复发是肺癌一线治疗后常见的治疗失败模式，据报道大约50%以上患者会出现局部复发或远处转移而失败［7］，局部晚期非小细胞肺癌综合治疗后局部复发率高达85%［8］，复发常引起明显的不适症状，降低病人的生活质量并导致死亡［9，10］。局部复发后治疗方式的选择是一个比较棘手的问题。最近的研究表明，再次照射可以相对安全地应用于不同部位的肿瘤［11-14］。国内外一些研究显示对于局部复发的非小细胞肺癌，再程放疗是一种不错的治疗方式，能提高患者的局控率及总生存率。但大多数研究样本量较少，随访时间较短［15-19］，因此再程放疗的毒副反应尤其是远期副反应仍不清楚。我们共纳入再程放疗患者53 例，所有患者中位随访时间24 个月。生存患者最长随访110 个月。53 名患者的1 年、2 年、3 年的生存率分别是81.1%、50.9%、22.6%。3 名患者无进展生存超过5 年，且在最后一次随访中仍然生存。再程放疗后没有患者发生Ⅲ级及以上的相关毒副反应。4 名患者发生I 级放射性肺炎。3 名发生Ⅱ级放射性肺炎。9 名患者出现食欲减退。没有其他毒副反应出现，没有患者出现远期放疗后遗症。证实了再程放疗的可行性、有效性及可耐受性。

对啮齿动物肿瘤的实验研究表明复发性肿瘤不一定具有更高的抗辐射能力，有时候比原发肿瘤对辐射更敏感［20，21］。研究表明再程放疗的疗效可能与复发肿瘤的大小、首程治疗与肿瘤局部复发的时间间隔、患者的体力状况及再程放疗的剂量等有关［22，23］。本研究中，再程放疗的剂量我们给予了与首程放疗相同的剂量（处方剂量：56Gy～68Gy 或边缘剂量：45Gy～60Gy），随访3年的总生存率和肿瘤局控率分别为22.6%、15.1%。有18 名患者再程放疗剂量给予＞64Gy，此18 名患者中位生存期为31.5 个月（11～110 个月），1 年、2 年、3 年的生存率分别为94.4%、77.8%、44.4%，复发肿瘤局部控制率分别为88.9%、61.1%、27.8%。其中3 名患者无进展生存超过5 年。这18 名患者中，PS 评分1 分13 名，2分5 名，再程放疗与首程放疗的间隔中位时间为18 个月（9～52 个月）。由此我们认为局部复发的非小细胞肺癌患者通过再程放疗，仍可能有治愈的机会。

本研究结果显示再程放疗剂量＞64Gy 的患者1 年、2 年、3 年的生存率及复发肿瘤局部控制率均优于剂量＜64Gy 的患者，两组比较差异均有统计学意义。18 名患者再程放疗剂量给予＞64Gy，再程放疗后有3 名患者出现1 级放射性肺炎，1 名患者出现2 级放射性肺炎。35 名患者再程放疗剂量给予＜64Gy，再程放疗后有2名患者出1 级放射性肺炎，2 名患者出现2 级放射性肺炎。2 组患者再程放疗后毒副反应相当，剂量＞64Gy 的患者有更好的生存获益及局控率，但再程放疗剂量给多大合适，仍需进一步研究。

本研究中再程精确放射治疗方式的选择根据复发肿瘤的大小、位置、危及器官情况等分别予以三维适形放疗或体部伽玛刀治疗。前期我们的剂量学研究提示体部伽玛刀治疗存在更好的剂量效应［24］。本研究统计分析结果表明伽玛刀治疗组2 年生存率、1 年及2 年的肿瘤局控率均优于三维适形组，三维适形的1 年生存率优于伽玛刀治疗组，但3 年的生存率及肿瘤局控率2 组并无差异，两组比较差异均无统计学意义，故暂不能明确那种放疗方式更优，再程治疗方式的选择仍需进一步深入研究。

本研究结果表明，对于局部复发的非小细胞肺癌患者再程放疗安全有效，能够明显提高肿瘤局部控制率及生存率，改善患者生存质量，且患者耐受性可。一些局部复发的非小细胞肺癌患者通过再程放疗仍有可能被治愈。但初次放疗后多久开始再程放疗、再程放疗方式的选择及再程放疗的剂量给多少仍需要进一步深入研究。

表2 53例再程放疗患者的不良反应（例，%）