PNI 在评估免疫检查点抑制剂治疗晚期NSCLC 患者的疗效与预后的作用

罗文明，刘利民，王 继，陈 坤，周光华

（1.湖南师范大学第二附属医院肿瘤科，长沙 410003；2.湘雅常德医院肿瘤科，常德 415000）

据估计，肺癌是在2019 年导致全球死亡人数最多的癌症［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中比例超过80%，且确诊时大多分期偏晚［2］。随着近20 年来免疫治疗的迅猛发展，以PD-（L）1 抑制剂和CTLA-4 抑制剂为主的免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在癌症治疗中优势凸显，对晚期NSCLC 的治疗格局产生巨大的影响。何仲琴［3］等人研究中发现PD-L1 抑制剂治疗NSCLC 小鼠后，可增强小鼠的免疫功能，延长生存时间。然而临床上并非所有患者都能受益，单纯的PD-1 抑制剂治疗仅在20%的NSCLC 患者中产生临床反应［4］。此外，目前肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）以及PD-L1 表达作为ICIs 治疗的潜在生物标志物仍存有争议，因而仍需探索其他更为理想的标志物。近年来预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）已被当作为一种经济且实用的生物标志物，对于反映机体的营养与免疫状态和评估NSCLC 患者的预后具有重要的临床意义［5］。然而目前NSCLC 患者ICIs 治疗疗效及预后与PNI 之间的关系仍然不确定，故本研究对其予以探讨。

1 资料与方法

1.1 病例选择 入组标准：（1）必须经病理学或细胞学确诊为NSCLC；（2）分期在Ⅲ～IV 期；（3）接受过ICIs 治疗至少有2 个周期。排除标准：（1）同时合并有第二原发肿瘤；（2）相关检验数据结果有缺失；（3）近期接受激素治疗等影响血液学指标的患者；（4）ICIs 治疗前已出现严重感染或合并有血液系统疾病并导致对外周血象产生严重影响的病例；（5）合并其他免疫治疗禁忌症；（6）失访者。

1.2 一般资料 共纳入了89 例从2018 年4 月～2020年5 月接受ICIs 治疗的晚期非小细胞肺癌患者，收集并整理患者的一般临床特征，根据电话、电子病历系统及患者在返院复查等途径，随访患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），以月份为单位。PFS 定义为从开始接受ICIs 治疗至发生病情进展的时间，或未进展但随访已至截止时间。OS 定义为从开始接受ICIs 治疗到死亡或者仍存活但随访已至截止时间（2020 年12 月31 日）。患者 PNI 评分=血清白蛋白（g/L）+5×淋巴细胞计数（109/L）。

分别以年龄和治疗前 PNI 水平为检验变量，疾病控制情况为状态变量，利用ROC 曲线，获得年龄和PNI 最佳截点值分别为65（曲线下面积为0.654）和41.15（曲线下面积为0.687）。在89 例患者中，男性78 例（85.4%），女性13 例（14.6%），年龄在38～83 岁范围内，中位年龄63 岁，其中相对高龄组（年龄＞65 岁）占40 例（44.9%），相对低龄组（年龄≤65 岁）占49 例（55.1%）；PNI 低值组（PNI ≤41.15）占38 例（42.7%），PNI 高值组（PNI ＞41.15）占51 例（57.3%）。吸烟史者58 例（65.2%），无吸烟史者31 例（34.8%）；病理类型中，腺癌45 例（50.5%），非腺癌占44 例（49.5%），其中鳞状细胞癌41 例（46.1%），大细胞癌3例（3.4%）；有36 例（40.4%）为Ⅲ期，53 例（59.6%）为Ⅳ期；单个部位远处脏器转移占40 例（74.1%），两处及两处以上分别为10 例（18.5%）和4 例（7.4%）；免疫非联合治疗16 例（18.0%），免疫联合治疗73 例（82.0%）；在各类ICIs中，使用PD-1 抑制剂占81 例（80.9%），PD-L1 抑制剂占6 例（6.7%），CTLA-4 抑制剂占2 例（2.2%）。累计发生免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）发生9 例（10.1%），其中发生3 级及以上占2 例（2.2%）。

1.3 观察指标 统计免疫治疗前1 周内最近1 次的血常规和生化等临床资料。疗效评估按照iRECIST（2017年版）进行评价。比较两组患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、OS 及PFS 的差异。ORR=（CR+PR）/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 所有数据均经SPSS 25 软件进行数据统计分析。利用ROC 曲线确定 PNI 的最佳截点值，以此将患者分为PNI 高值组和PNI 低值组，并分析两组患者对ICIs 治疗反应和预后的差异。应用Kaplan-Meier 法绘制两组接受ICIs 治疗晚期NSCLC 患者的生存曲线；利用卡方检验进行单因素分析，将筛选出的变量因素纳入Cox 比例风险回归模型进行多因素分析。P＜0.05 代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者ALB、LYM 及PNI 比较 根据81 例患者的不同疗效进行分组，可分为进展组（PD）与未进展组（PR+SD），并对两组的血清白蛋白（ALB）及外周血淋巴细胞计数（LYM）、PNI 值进行对比分析显示均具有显著差异。

表1 不同疗效组的ALB 、LYM及PNI比较

2.2 NSCLC 患者ICIs 治疗的预后因素分析 在纳入PNI 高值组的51 例患者中，有20 名（39.2%）经历了PR，25 名（49.0%）经历了SD，而6 名（11.8%）经历了PD。在纳入PNI 低值组中的38 位患者中，有7 位（18.4%）经历过PR，20 位（52.7%）经历过 SD，而11 位（28.9%）经历过PD。据此，通过二元logistics 回归分析，治疗前PNI 水平与客观缓解率（ORR）之间不具相关性（P＞0.05），结果见表2。治疗前PNI 水平与疾病控制率（DCR）之间具有相关性（P＜0.05），结果见表3。

表2 ICIs治疗前PNI水平与ORR之间的关联性

表3 ICIs治疗前PNI水平与DCR之间的关联

2.4 NSCLC 患者ICIs 治疗的预后因素分析 单因素分析显示性别、年龄、组织学、有无合并胸水、吸烟状况对 PFS 没有显著影响。免疫联合治疗组与单纯免疫治疗组的RR 值为2.489（95%CI：1.080-5.734；P= 0.039），PNI 低值组与PNI 高值组的RR 值为2.461（95%CI：0.999 -6.062；P=0.041），结果见表4。在多变量分析中，ICIs 联合治疗（OR：3.624；95%CI：1.248-4.639；P= 0.018）和 PNI（OR：5.100；95%CI：1.745-14.905；P =0.003）可影响PFS。结果见表5。

表4 与PFS相关的单因素分析

表5 与PFS相关的多因素分析

单因素分析显示年龄、性别、组织学、有无合并胸水、吸烟状况、ICIs 联合治疗对OS 没有显著影响。其中PNI 低值组与PNI 高值组的RR 值为2.196（95%CI：1.180-4.089；P=0.010），见表6。在多因素分析中显示治疗前PNI 水平（OR：2.822；95%CI：1.301-6.119；P=0.009）是PFS 的独立预后因素。结果见表7。

表6 与OS相关的单因素分析

表7 与OS相关的多因素分析

2.5 PNI 高值组和PNI 低值组NSCLC 患者的生存曲线比较 利用Kaplan-Meier 法对两组患者的PFS 和OS进行生存分析后发现，ICIs 治疗前PNI 低值组的PFS 和OS 明显短于PNI 高值组（中位PFS：3 个月vs 9 个月，P=0.0005；中位OS：10 个月vs 18 个月，P=0.004），详见图1 和图2。

图1 两组患者的PFS生存曲线

图2 两组患者的OS生存曲线

3 讨论

与PD-L1 表达检测相比，血常规及血生化检查为入院的常规检查，不仅简单、经济，而且还可在ICIs 治疗之前比较方便地获得有关免疫状态的最新信息。PNI约在40 年前因为应用于评估患者的营养状态及胃肠道手术风险等级而被提出，随后通过淋巴细胞计数和血清白蛋白简化计算改良得来。如今PNI 被用作各种癌症患者的预后评估参数，在肺癌等多种癌症种获得了印证［6］。淋巴细胞是机体免疫系统的重要部分，在抗肿瘤免疫反应中起着至关重要作用。有研究报道免疫功能低下或营养状况欠佳的患者大多数情况下都可能发生淋巴细胞计数的下降，并且有增加患者的发病和死亡的风险［7，8］。由于抗肿瘤免疫反应主要是由淋巴细胞介导的，故淋巴细胞计数降低可能预示着肿瘤进展的发生。营养是宿主免疫系统的重要决定因素，而血清白蛋白在评估营养状况方面具有高性价比优点，并受到多种白细胞介素等因子调节，而这些因子又与肿瘤的侵袭、发展及血管生成关系非常紧密，且肿瘤细胞侵袭力越强则白蛋白降解越快，因此可以推测血清白蛋白水平可反映出人体免疫功能受损的严重程度［9，10］。尽管PNI 可以衡量患者的免疫和营养状况，但目前尚没有研究证实PNI 具有作为预测晚期NSCLC 患者免疫治疗疗效及预后的用途。本研究最终结果表明，本研究发现治疗前的PNI 水平与ORR 无显著相关，且治疗前较高PNI 水平预示着对ICIs 治疗的反应相对更佳。

目前在有关PNI 的相关研究中，PNI 截点值大多数研究采用ROC 曲线法，此法得出的结果可显示截点值的敏感性和特异性，因而更加科学和准确。在一项对经手术切除的胃癌病例进行的Meta 分析中，PNI 的临界值范围在45 至49.7 之间［11］。在本研究中，我们亦采用ROC 曲线法并获得PNI 值的截点值为41.15（敏感度为62.5%，特异度为70.6%），相比而言截点值偏低，可能是由于本研究样本量较小且为均晚期患者。目前相关研究均是小样本研究，故不能获取最为合理准确的PNI 截点值，解决此问题仍需要在精准分层条件下，借助统计学方法并依赖更完善的大样本研究来提供更为可靠的证据。

综上所述，但本研究仍为一项小样本的回顾性研究，其结论仍需进行多中心大规模前瞻性研究来证实和评估。因所收集样本中PD-L1 表达及TMB 及相关肺癌驱动基因等信息有缺失而未能将其纳入与PNI 的对比分析。根据本研究结果，假若患者在ICIs 治疗之前或期间积极增强营养支持，可能会在一定程度上改善免疫治疗效果及预后，但这也需更多前瞻性研究结果进行验证。相信不久的将来，PNI 有望成为预测晚期NSCLC 患者ICIs 治疗疗效及预后的简单且可靠的生物标志物，从而筛选出免疫治疗的优势人群，让更多的患者得到更佳生存获益。