EGFR-TKI 靶向联合放疗、化疗治疗Ⅳ期EGFR 突变型 非小细胞肺癌的临床效果

郝 娟，周光华 ，陈忆玲

（湖南师范大学第二附属医院肿瘤科，中国人民解放军联勤保障部队第九二一医院，长沙 410003）

在我国乃至全球范围，肺癌（Lung Neoplasms）的发病率和死亡率均居前列，它是全球所有癌症相关死亡最常见的肿瘤之一［1］。以2018 年为例，我国新增肺癌患者77.4 万例，死亡69.1 万例，分别占我国全部癌症发病与死亡的18.1%和24.1%［2］。非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，占所有肺癌病例的80%以上［3］。外科手术是早期NSCLC 治疗中最重要的治疗方式，但在早期诊疗过程中发现肺癌患者缺乏典型临床症状，约三分之一的病患在确诊时已处于Ⅳ期，错过最佳手术时机。

近年来，随着分子生物学技术在肿瘤学中的研究与应用，靶向药物逐渐成为了精准肿瘤治疗的研究热点之一，它的出现给晚期NSCLC 患者带来了福音，越来越多的靶向药物进入临床，但在治疗过程中发现，耐药问题仍不可避免。目前有少许研究提出靶向联合传统治疗方式可提高NSCLC 患者疗效，但其安全性及有效性尚不明确，且不同联合治疗方式的疗效是否存在差异的相关研究甚少。因此，本实验观察了EGFR-TKI靶向联合放、化疗对Ⅳ期EGFR 突变型NSCLC 患者的临床效果及不良反应，旨在为临床治疗方案选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料及入排标准 选取2017 年01 月～2020年06 月期间湖南师范大学第二附属医院肿瘤科收治住院的Ⅳ期EGFR 突变型NSCLC 患者105 例。纳入标准：①≥18 周岁；②体力状况（PS）≤2 分；③经组织学或细胞学检查证实为NSCLC；④按国际抗癌联盟（UICC）颁布的第8 版肺癌TNM 分期确定为IV 期；⑤预计生存时长≥3 个月；⑥EGFR 突变（+）；⑦至少存在一个可分析的肿瘤病灶；⑧无放疗、化疗、靶向治疗禁忌症，依从性好；⑨均无肺部手术史。排除标准：①脏器功能不全、血液系统疾病、免疫系统疾病、精神系统疾病、合并其他部位恶性肿瘤以及严重感染者；②本次药物过敏者；③近期使用过对本实验治疗方案有干扰的药物；④拒绝接受随访或随访资料缺失者；⑤非自愿签署或者未悉知患者知情同意书者。最终符合本实验要求者共105 例，其中男性患者42 例，女性患者63 例，年龄范围为32～72 岁，中位年龄57 岁。三组患者的年龄、性别、病理类型，临床分型、吸烟史、PS 评分等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），结果见表1。

1.2 方法 按治疗方式将105 例Ⅳ期EGFR 突变型NSCLC 患者分为三组，其中36 例接受EGFR-TKI 靶向单药治疗（单一治疗组）、37 例接受EGFR-TKI 靶向联合三维适型放疗（联合放疗组）、32 例接受EGFR-TKI 靶向联合含铂类的双药化疗（联合化疗组）。放射治疗方案：行三维适型放射治疗，塑模固定后在CT 机下行模拟定位，予以直线加速器6MV-X 线照射，其中肺原发灶及肺内转移灶：总剂量为60～66Gy，2Gy/次，5 次/周；脑转移灶：行全脑放疗，总剂量为36～40Gy，2Gy/次，5 次/周；骨转移灶：总剂量为30Gy，3Gy/次，5 次/周；且限制剂量：肺平均剂量≤20 Gy，双肺V20 ≤30%，双肺V5 ≤65%，脊髓≤45Gy。化学治疗方案：予以静脉滴注培美曲塞二钠500mg/m2d1 或紫杉醇135～175mg/m2d1，顺铂25mg/m2d1～3。每个化疗周期为21 天。根据患者恢复及耐受程度予4～6 个治疗周期。靶向药物治疗方案：口服吉非替尼片（易瑞沙，国药准字J20180014，阿斯利康制药有限公司）250mg/天，一天一次；或盐酸厄洛替尼片（特罗凯，国药准字J20170030，上海罗氏制药有限公司）150mg/天，一天一次。患者终止服药时间为不能耐受或病情进展，后续口服至随访时间结束。

表1 三组患者一般及临床特征比较 例（%）

1.3 疗效评价 三组患者接受治疗前，行头部MRI、胸、腹部CT（包括肾上腺）、骨X 线或MRI，或者全身PET-CT 等检查确定目标肿瘤的大小及相应部位的转移情况，并对比治疗12 周后的影像学资料及相关检查。①近期疗效：遵循实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1），将其分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。CR：表示所有可见病灶消失，所有淋巴结减少至10mm 以内，并至少维持4 周；PR：表示所有目标瘤灶最大直径之和较基线水平减少30%以上，并至少维持4 周；PD：表示所有目标瘤灶最大直径之和较最小时增加20%以上，同时最长径增加的绝对值至少5mm，或出现一个或者多个新病灶；SD 表示介于PR 和PD 之间的情况。近期总有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。②不良反应：遵循美国国立癌症中心不良事件常用术语评价标准（CTCAE4.0）及美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）分级标准，统计分析包括骨髓抑制、肝功能损伤、腹泻、皮疹、恶心、呕吐、急性放射性肺炎及急性中枢神经系统不良反应等不良事件的发生率及等级。③远期疗效：用肿瘤无进展生存期（PFS）以及1 年生存率计算，从入组开始直至随访结束。

1.4 随访 采用门诊复查、微信或电话访问等方式，在治疗结束后的1 年内每隔3 个月随访一次，之后每半年随访一次。终止随访时间为2020 年10 月。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 处理数据。三组患者治疗前一般资料、不良反应发生率及一年生存率的差异采用卡方检验比较，近期疗效的差异采用秩和检验分析，采用Kaplan-Meier 法绘制PFS 生存曲线并进行log-rank 检验分析三组患者的预后。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 三组患者近期疗效比较 表2 显示，单一治疗组ORR 为17%，联合放疗组为41%，联合化疗组为63%。联合放疗组、联合化疗组与单一治疗组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），联合化疗组与联合放疗组比较无明显差异（P＞0.05）。

表2 三组近期疗效比较 例（%）

2.2 三组患者不良反应发生情况比较 在治疗过程中三组均有不同程度的不良反应发生，但未出现与治疗相关的死亡。单一治疗组有1 例（3%）患者发生Ⅲ级肝功能损伤及1 例患者（3%）发生Ⅲ级骨髓抑制。联合放疗组有1 例（3%）患者发生Ⅲ级皮疹，5 例患者（13.5%）发生Ⅰ-Ⅱ级放射性肺炎，无中枢神经系统不良反应发生。联合化疗组有1 例（3%）患者发生Ⅳ级骨髓抑制。三组恶心、呕吐反应的发生差异具有统计学意义（表3），联合化疗组较单一治疗组恶心、呕吐发生率高（P＜0.05），差异有统计学意义。联合放疗组的恶心、呕吐发生率也较单一治疗组高，但差异无统计学意义。两联合治疗组间除急性放射性肺炎外的其他不良反应差异均无统计学意义。

2.3 三组患者1 年生存率比较 单一治疗组1 年生存率为72%，联合放疗组和联合化疗组的1 年生存率明显高于单一治疗组（P＜0.05）。联合放疗组和联合化疗组1 年生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 三组不良反应发生情况比较 例（%）

表4 三组患者1年生存率比较

2.4 三组PFS 生存曲线比较 单一治疗组患者中位PFS（P25，P75）为6（9，4）个月，联合放疗组中位PFS（P25，P75）为8（11，6）个月，联合化疗组中位PFS（P25，P75）为10（15，7）个月，联合化疗组与单一治疗组差异具有统计学意义（P＜0.05），与联合放疗组差异无统计学意义（P＞0.05），结果见图1。

图1 三组PFS生存曲线

3 讨论

如何提高晚期NSCLC 的生存效益是当今的难题。传统的含铂类双药化学疗法在治疗NSCLC 患者疗效达到平台期后，增加化疗疗程或提升化疗药物剂量并不能显著提高临床治疗效果，不良反应更具凸显，患者生活质量下降，而长疗程、大剂量的放射治疗也可增加放射性损伤等风险［4］。相对传统放、化疗，靶向治疗药物可以更加精确地作用于肿瘤细胞的致癌位点，让肿瘤细胞发生特异性死亡，从而减少了对周围正常组织细胞的损伤，提高了杀灭肿瘤细胞的准确性［5］。

EGFR-TKI 靶向治疗是不能接受手术治疗并存在EGFR 基因敏感突变的晚期NSCLC 患者的标准一线治疗选择。EGFR 属于质膜受体酪氨酸激酶的ErbB 家族，它可以使下游磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT 信号通路激活，从而起到调控癌细胞增殖和凋亡的作用，肿瘤细胞中EGFR 的活化可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、血管生成和抑制细胞凋亡［6］。它在包括NSCLC 在内的许多实体瘤中均过度表达，其中约80%的肺鳞状细胞癌以及大约50%的肺腺癌和大细胞癌均表达高水平的EGFR［7］。小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是具有高效性的EGFR 靶向药物，目前广泛应用于临床，在多种肿瘤治疗过程中均有使用，它之所以能对肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和血管新生等多个环节产生影响，主要与它可以特异性阻断EGFR 对下游重要靶基因和蛋白产物的磷酸化密切相关［8］。

但是，现代精准肿瘤学所面临的难题之一就是大部分EGFR 突变的NSCLC 患者易对EGFR-TKI 类靶向药物产生获得性耐药。近年来，为了更好提高靶向药物对晚期NSCLC 患者的疗效，有学者提出EGFRTKI 靶向联合治疗方案。其中，Zhuang 等［9］采用厄洛替尼联合WBRT 治疗晚期NSCLC 脑转移，结果显示联合组具有可耐受的毒性，并延长了患者的LPFS，PFS 和OS。Zheng 等［10］对多个研究进行Mate 分析，结果证实EGFR-TKI 联合放疗相对单独放疗更有效且安全性更高，显著改善患者预后。Tony 等［11］用厄洛替尼联合GC方案治疗NSCLC，结果显示GC-厄洛替尼的PFS 明显长于使用GC-安慰剂的PFS（中位数为29.4v23.4 周），且耐受性良好，血液毒性没有增加。EGFR-TKI 靶向联合治疗方案优于单一EGFR-TKI 靶向治疗，其主要原因可能与EGFR-TKI 靶向药物同联合治疗相互协同有关。例如，厄洛替尼的高吸收和高渗透性特点，使它可以穿过细胞膜和血脑屏障，而放疗可使细胞膜通透性增加，故相对单一厄洛替尼，联合治疗可以在达到相同的血脑浓度时，减少全身使用厄洛替尼的剂量，从而减少耐药和副作用的发生［12，13］。吉非替尼可通过抑制DSB（DNA 双链断裂）修复途径来抑制细胞DNA 修复，从而增强NSCLC 细胞的放射反应［14］。并有相关动物实验证实，吉非替尼可减轻放射引起的肺纤维化［15，16］。

本实验结果显示，EGFR-TKI 联合放疗组与EGFR-TKI 联合化疗组治疗Ⅳ期EGFR 突变型NSCLC的ORR、1 年生存率、PFS 优于单一EGFR-TKI 靶向治疗组；且两EGFR-TKI 靶向联合治疗组除Ⅰ-Ⅱ级恶心、呕吐反应，及Ⅰ-Ⅱ级放射性肺炎发生率较单一EGFR-TKI 靶向组高外，其他不良反应如腹泻、皮疹、肝功能损伤、骨髓抑制的发生率与单一EGFR-TKI 靶向组相比差异无统计学意义。另两联合治疗组的近、远期疗效、不良反应稍有差异，但无统计学意义。

综上所述，EGFR-TKI 联合三维适型放疗、含铂类的双药化疗可提高Ⅳ期EGFR 突变型NSCLC 患者的临床疗效，并使其预后更能受益，且两联合治疗组之间疗效无显著差异。但本实验为回顾性小样本、单中心研究，期待更多前瞻性多样本、多中心的研究去进一步论证，从而为晚期NSCLC 患者的临床治疗方案提供更多选择。