静脉补充铁剂对心力衰竭伴铁缺乏患者预后的影响

岳正山，汤成春

（1.天长市中医院内一科，天长 239300；2.东南大学附属中大医院，南京 210009）

随着全球发病率的增加，慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）已成为影响心血管疾病发病率和死亡率的一个主要原因［1］。尽管对心衰患者的治疗取得了一定的进展，然而其居高不下的死亡率仍然造成了严重的社会负担［2］。因此，更深入的了解心力衰竭和心脏重塑的病理生理机制，寻找新的治疗靶点，是心衰治疗发展的需要。既往研究表明心血管和非心血管合并症均会加重心衰患者的临床事件，为此我们推测，针对合并症进行干预，可改善心衰患者的临床结局，提高生活质量［3，4］。

铁缺乏是是心衰患者的一种常见并发症，其发病率在慢性心衰患者中可达50%［5］。心衰患者发生铁缺乏的机制尚不清楚，研究发现其可能是铁吸收受损、胃肠损失加剧、以及网状内皮体系铁吸收利用能力降低的后果［6］。心力衰竭合并铁缺乏可导致心功能受损、生活质量降低、死亡率增加。与传统观点不同的是，铁缺乏对心衰患者的影响不受贫血、年龄、疾病的严重程度等混杂因素的影响［7］。因此，对缺铁的治疗可以作为心衰患者治疗的一个靶点，这一假设已经在近期的临床试验中进行了验证，然而这些研究都来自于欧美国家，亚洲人具有不同的遗传背景、社会背景和生活环境［8］。前述研究结果并不能直接运用于亚洲人群，对亚洲铁缺乏慢性心衰患者进行静脉补充铁剂是否有益仍然存在不确定性。为此，我们拟采用随机、双盲、对照临床试验，以铁缺乏慢性心力衰竭患者为研究对象，通过纵向和横向比较静脉补充铁剂对其临床结局的影响，探讨静脉补充铁剂对铁缺乏CHF患者的有效性，从而为心力衰竭的防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究人群 本研究为单中心随机双盲平行对照临床试验。以就诊于我院心内科的慢性心力衰竭患者为研究对象，根据以下纳入和排除标准筛选研究对象，共纳入100 例CHF 患者（2016 年2 月～2017 年2 月），采用计算机生成随机数字，将研究对象随机分配到干预组（静脉注射铁剂）和对照组（静脉注射生理盐水），每组各50 人。试验开始前充分告知患者本研究的目的、意义及潜在的风险，签署知情同意书。本研究所有流程均遵循赫尔辛基宣言，并获得医院伦理委员会审批。

纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）入组前至少诊断心衰3 个月；（3）纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）II 或III 级；（4）左室射血分数≤45%；（5）BN P＞100 pg/mL 或NT-proBN P＞400 pg/mL；（6）血清铁蛋白＜100 ng/mL 或血清转铁蛋白＜20%时，100 ng/mL ＜血清铁蛋白＜300 ng/mL，且血红蛋白＜15g/dl；（7）处于最佳治疗状态下最少4 周（最佳药物治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II 受体阻断剂和β受体阻滞剂）。排除标准：（1）给药期间产生不良反应；（2）有铁过载的病史；（3）参与试验前6 周使用促红细胞生成素治疗（铁剂治疗，输血等）；（4）参与试验前1 周有口服铁剂＞100mg/d的历史（允许服用铁剂含量≤75mg/d 的多种维生素）；（5）体重＜35kg；（6）需要输血；（7）血红蛋白≥15 g/dL；（8）感染；（9）肝肾功能受损；（10）维生素B12 或叶酸缺乏；（11）不受控制的高血压；（12）肿瘤。

1.2 干预剂制备及给药方案 铁剂静脉注射液为三羧基麦芽糖铁注射液，研究对象接受10mL 或20mL 未稀释的铁剂注射液，相当于500mg 或1000mg 铁。安慰剂为0.9%的生理盐水。铁剂补充量根据基线体重和血红蛋白水平制定（见表1）。

表1 注射液参考用量

1.3 结局指标及随访 主要结局指标为6min 步行距离。次要结局指标为：第24 周NYHA 心功能分级；心衰及其他心血管相关疾病再入院率；心衰及其他心血管相关疾病导致的死亡。

随访共24 周，研究期间研究对象保持平时的饮食习惯和生活方式，不随意打乱生活规律。前6 周，每周随访一次，其后第12、24 周各随访一次，追踪对象服用干预剂的依从性，记录患者的不良反应、生命体征、其他药物使用情况、以及可能的终点事件。

1.4 统计分析 采用SPSS24.0 软件进行统计分析。检验水准α取0.05，双侧检验。使用用频数、构成比、均数、标准差进行描述性统计；采用卡方检验、Fisher’s精确检验对分类资料进行统计学分析；采用独立样本t检验对连续型资料进行统计学分析。

2 结果

2.1 基线资料 铁剂干预组与对照组相比，两组在年龄、性别及各项临床指标上无明显差异（P＞0.05），见表2。

表2 研究对象临床特征

2.2 随访情况 在院内治疗及24 周随访期间，共有6例患者因各种原因退出研究，其中，2 例患者因严重胃肠道不良反应终止试验，4 例患者随访期间失去联系。随访终止时，共随访到干预组患者48 例，对照组患者46 例。

2.3 治疗结局 干预前后自身比较发现，对照组6MWD、高敏反应C-蛋白、NT-proBNP 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；干预组6MWD、高敏反应C-蛋白、NT-proBNP 水平显著改善（P＜0.05）。干预24 周后组间比较发现，相较于对照组，干预组6MWD、高敏反应C-蛋白、NT-proBNP 水平显著改善（P＜0.05）。在随访期间，干预组和对照组分别有3 例和4 例患者因心衰加重再入院。对照组有1 例患者发生心源性死亡，干预组无死亡发生。两者无事件（无再住院或死亡）生存率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者24周治疗后结局指标

3 讨论

流行病学研究显示，在稳定型慢性心力衰竭患者中铁缺乏极为常见（约30%～50%）［9］。值得注意的是，在无贫血的心衰患者中铁缺乏现象仍然普遍存在（＞30%），显示出这一现象的普遍性［10］。慢性心衰患者中铁缺乏更常见于女性、晚期心衰患者、更高NYHA 功能分级、严重炎症等状态［11］。既往研究显示，不论是否合并贫血，铁缺乏始终是心衰患者死亡和再入院的独立危险因素。并且与贫血但无铁缺乏患者相比，单纯铁缺乏患者的预后反而更差［12］。

铁缺乏有望成为未来心衰治疗的靶点之一，多项采用口服或者静脉铁制剂的随机对照临床试验证实了这一观点。最近发表的一项纳入9 篇RCT 研究的荟萃分析表明，补充铁制剂可以改善心衰患者的6MWD（+19.05m，95% CI：10.48-27.62），提高患者的运动耐量，减少心力衰竭再住院率（OR：0.42，95% CI：0.27-0.65）［13］。本研究发现铁缺乏的慢性心力衰竭患者补充铁剂治疗可以显著改善患者短期活动耐量，这与既往研究类似。

铁参与心力衰竭发生发展的病理机制目前仍在探讨。一项对人体左心室标本的研究表明，与对照组相比，心衰患者的心肌铁含量较低且心肌线粒体酶活性降低。此外，心衰合并心肌缺铁患者与心衰但无心肌缺铁患者相比，柠檬酸循环酶和柠檬酸合成酶活性降低（分别降低26%和15%），同时活性氧清除酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶表达降低［14］。另一项关于晚期收缩期心衰的研究表明，衰竭心脏的心肌铁含量和转铁蛋白受体表达显著降低。此外，在离体大鼠心室心肌细胞中，在体外接触儿茶酚胺和醛固酮后，转铁蛋白受体表达下调，提示交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮的激活有铁缺乏有一定联系［15，16］。

综上所述，对于铁缺乏的慢性心力衰竭患者，给与静脉铁剂补充治疗可以显著改善患者短期活动耐量。需要注意的是，补充铁制剂是否可以改善患者远期生存仍需进一步探讨。