复方甘草酸苷注射液对血压及电解质影响的回顾性研究

王 娜，张 莉，蔡 艳，王海涛，杨 鑫，张抗怀

0 引言

复方甘草酸苷注射液是一种复方制剂，其组分包括甘草酸苷、甘氨酸及盐酸半胱氨酸。甘草酸苷是从中药甘草中提取的有效成分，通过抗过敏以及对花生四烯酸代谢酶的阻碍发挥抗炎作用，同时还具有免疫调节、抑制肝细胞损伤、促进肝细胞增殖、抑制病毒增殖和灭活病毒等作用，临床主要用于治疗慢性肝病，改善肝功能异常，也可用于治疗湿疹、皮肤炎及荨麻疹等。随着复方甘草酸苷注射液的广泛使用，其不良反应也引起了临床的关注，文献报道的不良反应包括过敏性休克、耳鸣、水肿、横纹肌溶解、心力衰竭、血压升高及低血钾等[1-5]，但都属于个案报道。本研究采用回顾性研究方法，分析复方甘草酸苷注射液导致血压升高及低钾血症的危险因素，为临床安全使用复方甘草酸苷注射液提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 从医院HIS系统中筛选出2018年12月至2019年12月入住西安交通大学第二附属医院，并接受复方甘草酸苷注射液(20 ml/支，日本米诺发源制药株式会社,批号：E0518)治疗的患者,共1 240例。剔除继发性高血压、原发性高血压控制不佳、用药前血清钾水平<3.5 mmol/L、正在服用利尿剂或糖皮质激素、用药前或用药后未监测血压及电解质、同时或序贯使用其他甘草酸制剂的患者。

最终共纳入300例患者，病例有效入选率约为24.19%，其中男167例，女133例。

1.2 研究方法 收集上述患者的临床资料，包括姓名、性别、年龄、病案号、就诊科室、临床诊断、是否合并高血压等。记录复方甘草酸苷注射液的使用情况(剂量、溶媒、给药方式、疗程等)，记录治疗开始前、治疗过程中、治疗结束时的血压、电解质监测结果，以及血压升高、低钾血症出现的时间，其中患者的血压值取自护理记录单，血钾值取自病历系统中的检验报告。分析血压升高及低钾血症的危险因素。

参照2018年《中国高血压防治指南》，血压升高的判定标准为：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。

2 结果

2.1 一般资料 使用复方甘草酸苷注射液的300例患者中，肝脏疾病134例(44.67%)，湿疹、皮炎等皮肤疾病61例(20.33%)，肿瘤化疗导致的肝功能异常62例(20.67%)，过敏性紫癜8例(2.67%)，其余诊断35例(11.66%)。300例患者中血压正常的患者266例(男148例，女118例)，合并高血压的患者34例(男19例，女15例，服用1种降压药物的患者19例，服用2种降压药物的患者11例，服用3种降压药物的患者4例)，年龄最大者96岁，最小者1岁，平均年龄(52.36±15.21)岁，用药疗程最长30 d，最短1 d，平均用药天数(7.60±6.89)d。

2.2 血压升高发生情况及危险因素分析 300例使用复方甘草酸苷的患者中，共有56例患者出现血压升高，发生率为18.67%。比较两组患者的性别、年龄，复方甘草酸苷的日剂量、溶媒、用药疗程，以及是否合并高血压。结果显示，男性患者更容易并发血压升高(P=0.020)，发生血压升高组的患者年龄较大[(62.46±14.18)岁vs. (44.67±20.84)岁，P<0.001]，复方甘草酸苷的日剂量较高[(72.50±20.38) mlvs.(58.67±26.97)ml，P<0.001]，合并高血压的比例较高(30.36%，P<0.001)。并发血压升高组与未发生血压升高组之间的用药疗程、溶媒之间差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表1。

34例合并高血压的患者中，服用1种降压药物的患者有9例出现血压升高，服用2种降压药物的患者有7例出现血压升高，服用3种降压药物的患者有1例出现血压升高。采用Fisher′s精确检验分别对两组患者进行比较，并发血压升高组与未发生血压升高组之间的降压药物服用情况差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表2。

表1 并发血压升高组与未发生血压升高组的资料比较

表2 并发血压升高组与未发生血压升高组服用降压药物的情况比较

以是否发生血压升高作为因变量，患者性别、年龄(分为2组，>60岁和≤60岁)、平均日剂量(分为2组，>60 ml和≤60 ml)、疗程(分为2组，>7.5 d和≤7.5 d)、溶媒(分为2组，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液)、是否合并高血压(分为2组，合并高血压和不合并高血压)为自变量，进行二元Logistic回归分析，计算各因素的OR值和95%CI。

结果显示，对血压升高的发生有显著影响(P<0.05)的因素包括性别、年龄、日剂量、合并高血压，具体结果见表3。

表3 复方甘草酸苷注射液致血压升高的危险因素分析

2.3 低钾血症发生情况及危险因素分析 300例使用复方甘草酸苷的患者中，共有37例(12.33%)出现低钾血症。比较两组患者的性别、年龄、复方甘草酸苷的日剂量、溶媒、用药疗程以及是否合并高血压。结果表明，发生低钾血症组的患者年龄较高[(56.22±13.69)岁vs.(46.86±21.53)岁，P=0.001]，复方甘草酸苷的日剂量较高[(70.27±19.79) mlvs.(59.96±27.49) ml，P=0.007]，使用疗程较长[(10.03±7.34)dvs.(7.32±6.74)d，P=0.040]，合并高血压的比例较高(21.62%，P=0.035)。并发低钾血症组与未发生低钾血症组的性别、溶媒之间差异无统计学意义。具体见表4。

以是否发生低钾血症作为因变量，患者性别、年龄(分为2组，>60岁和≤60岁)、平均日剂量(分为2组，>80 ml和≤80 ml)、疗程(分为2组，>10 d和≤10 d)、溶媒(分为2组，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液)、是否合并高血压(分为2组，合并高血压和不合并高血压)为自变量，进行二元Logistic回归分析，计算各因素的OR值和95%CI。

结果显示，对低钾血症的发生有显著影响(P<0.05)的因素包括年龄、合并高血压，具体结果见表5。

2.4 不良反应的处理及转归 56例使用复方甘草酸苷注射液并发血压升高的患者中，31例出现症状，以头晕、头痛、乏力为主要临床表现，其余25例患者为血压监测时发现，无明显临床症状。37例使用复方甘草酸苷注射液并发低钾血症的患者中，19例出现症状，以厌食、恶心、呕吐、乏力为主要临床表现，其余18例患者为电解质监测时发现，无明显临床症状。并发血压升高的患者停止使用复方甘草酸苷注射液，并发低钾血症的患者停止使用复方甘草酸苷注射液，并给予口服或静脉补钾治疗后好转，未影响原患疾病的病程及预后。

表4 并发低钾血症组与未发生低钾血症组的资料比较

表5 复方甘草酸苷注射液致低钾血症的危险因素分析

3 讨论

甘草酸苷及其在体内的水解成分甘草次酸是复方甘草酸苷注射液发挥治疗作用的主要活性成分，通过阻断炎症级联反应的关键酶PLA2，甘草酸及甘草次酸可使PLA2诱导产生的一系列炎症因子释放显著减少，从而发挥强大的抗炎作用[6]。因此，复方甘草酸苷注射液在肝脏疾病及皮肤疾病的治疗中得到了广泛使用，国内许多肝病相关的专家共识也将甘草酸制剂作为抗炎保肝治疗的推荐治疗药物[7-8]。但随着复方甘草酸苷注射液在临床的使用，其不良反应尤其是对血压和电解质的影响引起了医师和药师的关注。

甘草次酸与δ 4-5-β还原酶的亲和力大于类固醇，阻碍了醛固酮和类固醇在肝脏的灭活，产生明显的盐皮质激素样作用。同时甘草次酸还能够抑制肾脏11-β羟基类固醇脱氢酶2型，阻止体内氢化可的松转化为可的松，氢化可的松的结构与醛固酮类似，可与肾脏内的盐皮质激素受体结合发挥盐皮质激素样作用[9-11]。假性醛固酮增多症患者血液中醛固酮的水平正常或降低，但临床表现出醛固酮增多的症状，主要特征是血压升高、低血钾及水钠潴留。

本研究结果表明，使用复方甘草酸苷注射液的患者血压升高的发生率为18.67%，男性、年龄>60岁、复方甘草酸苷日剂量>60 ml以及合并高血压的患者在使用复方甘草酸苷治疗的过程中发生血压升高的风险较高。低钾血症的发生率为12.33%，年龄>60岁及合并高血压的患者发生低钾血症的风险较高。

高龄患者使用复方甘草酸苷时更容易发生血压升高和低钾血症，可能是因为随着年龄增长，血液中氢化可的松、尿游离氢化可的松与可的松的比值及其代谢物的比值都会增高，从而导致其体内11-β羟基类固醇脱氢酶2型的活性降低[12]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活在原发性高血压的发病机制中占有重要地位，研究表明，原发性高血压患者体内的醛固酮水平高于正常患者[13-15]。高血压患者在使用复方甘草酸苷治疗时，可能会因为体内醛固酮水平的进一步升高而引起血压上升及低钾血症。

4 小结

随着复方甘草酸苷注射液在临床的广泛使用，其对血压及电解质水平的影响应引起医务人员的重视。尤其是男性患者、高龄患者、使用高剂量复方甘草酸苷注射液的患者以及合并高血压的患者，在使用复方甘草酸苷的治疗过程中应注意监测血压及电解质水平。一旦发生血压升高或低钾血症，应及时给予对症治疗，必要时停止使用复方甘草酸苷注射液。此外，临床在超适应证或超剂量使用复方甘草酸苷注射液时，应充分评价其收益是否大于风险。