利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效评价

王 聪，吴重阳，赵海涛，韩雪萍，申娅媚，张玉霞，张花花，郭发慧，杨子龙

0 引言

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是成人最多见的非霍奇金淋巴瘤类型，几十年来，随着利妥昔单抗(Rituximab)的问世，利妥昔单抗联合环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿霉素(Adriamycin)、长春新碱(Vincristine)、泼尼松(Prednisone)的R-CHOP化疗方案已大大改善了临床疗效，但仍有30%～40%的患者复发或者进展[1]。而且DLBCL老年患者因常患有其他基础疾病、自身抵抗力及免疫力减退，预后较年轻患者差，而且在淋巴瘤国际预后指数评分(International prognostic index,IPI)和淋巴瘤改良国际预后指数评分(National Comprehensive Cancer Network-International prognostic index,NCCN-IPI)等多种预后评价系统中，年龄是重要的评价标准[2-3]。这些都表明，老年人的DLBCL有其自身的特点，治疗上与年轻人应有所区别。沙利度胺(Thalidomide)是一种血管抑制剂，动物体内和体外实验证明其具有抗肿瘤作用[4-5]。虽然来那度胺已被NCCN指南推荐为DLBCL的一线维持治疗[6-7]，但因经济原因，我院患者较少使用。因此，本研究分析利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗老年DLBCL的疗效，探讨老年DLBCL的维持治疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选取甘肃省武威肿瘤医院血液科2013年3月至2019年3月收治的病理确诊的86例DLBCL患者，所有患者确诊参照诊断按 2008年WHO分类。均经R-CHOP21或R-CHOP14方案治疗6～8个周期后完全缓解。DLBCL患者按安-阿伯分期法(The Ann Arbor staging classification)进行分期，按IPI进行预后评分。患者均无重要器官功能障碍；血常规、肝、肾和心脏功能正常或接近正常；预计生存期>1年，具有客观评价指标。依据DLBCL患者治疗的经过分为2组：治疗组43例，患者足疗程化疗完全缓解后，接受2年的利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗(利妥昔单抗375 mg/m2，每3个月1次；沙利度胺50 mg，睡前口服，1次/d，每5日增加50 mg，增加至200 mg后维持该剂量口服，1次/d)；对照组43例，患者足疗程化疗完全缓解后，接受2年的利妥昔单抗维持治疗(375 mg/m2，每3个月1次)。两组患者均定期随访，前2年每3个月1次，之后每半年1次体格检查，包括增强CT、铁蛋白、β-2MG、LDH、血沉和骨髓穿刺等。对比两组患者疗效、疾病进展情况及不良反应。

1.2 药品 利妥昔单抗购自上海罗氏制药有限公司，规格：100 mg/10 ml、500 mg/50 ml；沙利度胺片购自常州制药厂有限公司，规格：50 mg/片。

1.3 评价指标 按照《血液病诊断与疗效标准》判断完全缓解、未缓解、疾病进展或复发。无进展生存(PFS)时间：自入组至第1次肿瘤进展、死亡或随访截止日期。总生存(OS)期：自确诊时至死亡或随访截止日期。通过查阅病历及电话随访，随访截止至2019年10月15日，中位随访时间45.7个月(16～79个月)。

不良反应评价：按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应评价标准进行不良反应记录与评价。

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件进行分析,非正态分布的计量资料用中位数表示，非正态分布的数据比较采用秩和检验，率的比较采用卡方检验，预后分析采用Kaplan-Meier法，并描绘生存曲线。组间差异采用Log Rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征分析 治疗组与对照组在性别、年龄、分期、分组、IPI预后评分等疾病特征方面的差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性，见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 两组患者无进展生存及总生存比较 治疗组中位OS为53个月(16～79个月)，对照组中位OS为43个月(17～70个月)(P<0.01)；治疗组中位PFS为41个月(5～69个月)，对照组中位PFS为30个月(4～58个月)(P<0.05)。治疗组患者的2年、3年OS率虽然高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗组患者的4年、5年OS率高于对照组患者(P<0.01)；即利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗可延长老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者的长期生存率，见表2。治疗组患者的1年、2年PFS率虽然高于对照组，但差异无统计学意义 (P>0.05)，而治疗组患者的3年、4年、5年PFS率高于对照组患者(P<0.05)，即利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗可延长老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者的长期无进展生存率，见表3。图1提示利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗可延长老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者的长期生存和无进展生存(P<0.01)。

表2 两组患者1～5年总生存率比较

表3 两组患者1～5年无进展生存率比较

图1 两组患者总生存曲线(A)和无进展生存曲线(B)

2.3 不良反应 全部患者在整个治疗过程中按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应评价标准进行安全性评估。治疗组出现5例不良反应，其中1例(2.33%)输注利妥昔单抗出现发热、寒战，暂停输液后症状消失，减慢滴注速度后再未发生；1例(2.33%)患者出现肢端麻木，考虑为口服沙利度胺导致的末梢神经炎，给予营养神经治疗后好转；1例(2.33%)患者出现嗜睡，减少沙利度胺至150 mg后可耐受；2例(4.65%)患者出现乏力，经对症处理后可以耐受。对照组出现3例不良反应，其中2例(4.65%)输注利妥昔单抗出现发热、寒战，暂停输液后症状消失，减慢滴注速度后再未发生；1例(2.33%)出现乏力，经对症处理后可以耐受。无肝肾功能损害、血液学毒性、消化道反应、心脏损害、静脉血栓等严重不良反应发生。见表4。

表4 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

DLBCL属于侵袭性非霍奇金淋巴瘤，主要治疗方式是放化疗综合治疗，但放化疗治疗后易复发，而维持治疗可降低DLBCL的复发率并控制疾病进展[8-9]。年轻患者复发后可选择大剂量的化疗或自体/异体造血干细胞移植，而老年DLBCL患者，大多一般状况不佳，无法耐受大剂量的化疗，亦因各种基础疾病不适合移植[10]，因此，老年DLBCL患者维持治疗的必要性以及其能否改善患者预后的临床问题值得我们思考。迄今为止，DLBCL的维持治疗并不统一。最早以干扰素在标准化疗完全缓解后进行维持治疗，但效果并不显著。之后随着利妥昔单抗的问世，研究发现，利妥昔单抗单药维持治疗DLBCL有显著疗效[11-12]。沙利度胺是谷氨酸衍生物，具有免疫调节、抑制血管生成、抗炎、抗肿瘤等作用[5，13]。已经有报道，DLBCL患者化疗之后选择沙利度胺维持治疗可延长无进展生存期[14]。

本研究显示，利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗组的患者总生存时间、无进展生存时间明显长于对照组患者。说明利妥昔单抗联合沙利度胺维持治疗老年DLBCL，可延长患者的长期生存时间及无进展生存时间。

综上所述，使用利妥昔单抗联合沙利度胺在≥60岁的老年DLBCL患者化疗后进行维持治疗，总生存时间及无进展生存时间延长，且安全性好，轻微不良反应发生率较低，未见严重不良反应发生。可能的机制:(1)可降低DLBCL患者的血管内皮生长因子(VEGF)的水平，产生细胞毒性和免疫抑制作用，提高患者的临床疗效；(2)抑制肿瘤坏死因子，减少淋巴瘤血管的生成，进一步抑制肿瘤的生长。但由于本机构条件限制，未能与其他维持治疗方案进行比较，且部分患者随访时间较短，有必要进行更大样本量和更长随访时间的研究，并对相关机制进行系统探讨。