中药联用ARBs治疗高血压病左心室肥厚疗效性与安全性系统评价

王越悦，王凤荣，王 帅

(1.辽宁中医药大学 研究生学院，辽宁 沈阳 110032；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032)

2018年数据显示我国已有2.5亿高血压病患者[1]，其中左心室肥厚患者约30%～35%，长期高血压→左心室肥厚→心力衰竭已成为一条重要的事件链[2]。为降低心衰发生率和死亡率，降压的同时勿忘高血压左心室肥厚(LVH)的防治。ARB类药物可作用于受体水平以阻断RAAS系统，较ACEI类药物更专一，中药能多途径、多靶点作用机体，修复心脏结构和功能损害，但其对高血压LVH的治疗效果缺乏系统的大样本研究。本研究采用系统评价的方法，探究中药联用ARBs 治疗高血压LVH的疗效，旨在为临床中西医结合防治LVH提供更为可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 研究类型

随机对照试验(RCTs)，无论是否采用盲法，文种限中、英文。研究对象：纳入符合高血压病左心室肥厚的患者，其中高血压病诊断标准参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[2]，LVH诊断标准：①IVST≥12 mm；②PWT≥12 mm；③LVMI：女性>120 g/m2，男性>125 g/m2[3]，年龄性别不限。

1.2 治疗方法

干预组口服中药制剂联合ARBs，对照组口服ARBs，两组患者血压控制不达标时可加大西药剂量或加服其他西药降压，两组患者均有明确的治疗周期。

1.3 结局指标

超声心动图指标：LVDd、IVST、PWT、LVMI；血压指标：SBP、DBP；临床症状；不良反应。

1.4 排除标准

①研究数据无法被准确提取或存在缺失；②若有多篇文献对同一中药或方剂进行报道，选择报告数据最全面的研究。

1.5 检索策略

计算机检索从建库至2019年12月31日PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、维普、CBM、Wanfang Data数据库的文献。中文检索词为：中医药、中西医、高血压、肥厚等，西医检索词为：TCM，hypertension，hypertrophy，left ventricular hypertrophy。检索词采用主题词与自由词相结合的方式，同时追溯纳入文献的参考文献以补充获取相关文献。

1.6 文献筛选与资料提取

由两名研究者独立完成文献筛选、资料提取并进行交叉核对，如遇分歧则讨论解决。对于缺乏资料的文献，尽量联系原作者予以补充。提取资料包括：①纳入研究基本信息：包括第一作者姓名、联系方式、发表年份、国家；②研究对象的基本特征：样本量、年龄、性别、病程及中医证型等；③偏倚风险评价的关键要素；④具体干预措施及疗程；⑤本研究结局指标相关的主要数据。

1.7 纳入研究的偏倚风险评价

纳入研究的偏倚风险评价参考Cochrane 手册5.1.0版[4]，由两名研究者独立进行偏倚风险评价后交叉核对结果，如遇分歧则讨论解决。

1.8 统计分析

采用Rev Man 5.3软件进行系统评价，连续性变量效应指标采用均数差(MD)，二分类变量效应指标为相对危险度(RR值)[5]，各效应量均给出点估计值及95%CI。异质性采用卡方(χ2) 检验分析(检验水准a= 0.1)，用I2评估质异性大小，若P≥0.1和I2≤50%，使用固定效应模型进行Meta分析；反之则分析异质性来源，排除明显临床和方法学的异质性后，采用随机效应模型。发表偏倚通过绘制漏斗图直观判断。

2 结果

2.1 纳入研究及文献质量评价情况

通过电子检索共检索到相关文献2 006篇，剔除重复文献759篇；阅读文题和摘要，排除综述、非RCT试验，对照组用药非ARBs等文献共1 230篇；详细阅读剩余的17篇文献，依据文献质量评价标准，排除重复药物研究3篇，择优选择1篇，排除无法获得完整数据研究1篇，最终共有13个RCT纳入本研究，计1 178例患者，其中干预组597例，对照组581例。文献筛选流程及纳入研究质量评价分别见图1、图2。

纳入的13项研究皆提及随机分组，其中5项研究[7，9-10，14，16]说明使用随机数字表法进行分组，两篇研究提及按就诊顺序号分组[8，15]，余未进行说明。2篇研究[8，15]报道了分配隐藏方法，分别为顺序编号及密封信封法。所有研究均未报道是否采用盲法。1篇研究[10]报道了病例退出情况。纳入研究中干预组与对照组的基线资料均具有可比性。纳入研究基本特征见表1。

2.2 中药联合ARBs治疗LVH系统评价

2.2.1 逆转LVH作用 纳入的研究[6-18]对治疗前后相关指标进行选择性报道，包括LVDd、IVST、LVPWT及LVMI，各指标组间检验后均存在异质性，皆采用随机效应模型进行分析。结果显示：LVDd (P=0.13，WMD=-1.72，95%CI:-3.95～ 0.52);IVST(P=0.009，WMD=0.44，95%CI:0.11～0.77);LVPWT(P=0.000 3，WMD=-0.91，95%CI:-1.40～-0.42);LVMI(P<0.000 1，WMD=-8.16，95%CI：-11.97～-4.34)；除LVDd组外，各指标组间均具有统计学意义(图3-图6)，显示中药联用ARBs在逆转LVH方面效果优于单用ARBs。

2.2.2 降压疗效 纳入研究中，分别有11篇研究报道了两组患者治疗前后的SBP[6-11，13-16，18]与DBP[6-11，13-14，16-18]。结果显示：SBP(P=0.001，WMD=-6.40，95%CI:-10.35～-2.45);DBP(P=0.000 7，WMD=-4.37，95%CI:-6.90～ -1.84);SBP、DBP组间比较差异均具有统计学意义(图7-图8)，结果显示ARBs联合中医制剂降压效果更佳。

图1 文献筛选流程

图2 纳入研究质量评价

表1 纳入研究基本特征

2.2.3 临床症状改善率 纳入研究中有6篇[7，11，15-18]报道了临床症状改善情况，I2=14%，故采用固定效应模型，(P<0.000 01，RR=1.21，95%CI:1.11～1.32)；组间比较差异具有统计学意义。分析结果显示中药联用ARBs改善患者的临床症状更有效(图9)。

2.3 不良反应 纳入研究中仅有2篇研究[9，17]报道了不良反应，不良反应均轻微，患者未退出研究。详见表2。

2.4 发表偏倚

对以LVMI为效应指标的研究(图6)进行漏斗图绘制，图形呈不完全对称，提示纳入研究存在一定发表偏倚(图10)。

图3 LVDd组间比较

图5 LVPWT组间比较

图6 LVMI组间比较

图7 SBP组间比较

图8 DBP组间比较

图9 临床疗效组间比较

表2 两组患者不良反应

图10 LVMI 漏斗图分析

3 讨论

LVH是高血压重要靶器官损害之一，约30%高血压病患者合并左心室肥厚[19]，但其发病机制尚不明确，普遍认为与RASS系统调节及血流动力学改变相关，有效控制血压可改善LVH[20]，但也有研究显示左心室肥厚可出现于高血压之前[21]。因此，降压已不是临床治疗高血压病的唯一目标，防治LVH及其他靶器官损害同样重要。

中医各医家对于高血压心室肥厚病因病机的认识大致相同，认为其病位在心，与肝脾肾三脏相关，责其高血压病日久，以脏腑气血阴阳亏虚为本，痰饮瘀火互结为标，属本虚标实之证[22]。有研究表明阴阳两虚患者的左室构型改变更明显，左心室肥厚的进程更显著[23]，老年LVH患者以气虚血瘀证更为多见[24]。考虑患病初期以阴虚火旺、肝阳上亢为主，久病阴损及阳，发为阴阳两虚，“六十岁，心气始衰”，老年患者心脾之气亏虚，生化推动无力，痰浊血瘀等病理产物堆积，久则气虚血瘀。治疗上以活血化瘀、平肝潜阳为主[22]，现代药理学研究也已证实丹参、钩藤、黄芪等中药均具有逆转LVH作用[25]。此外，ARBs较ACEI类药物作用靶点更专一，能在高血压早期心室重构时发挥作用，且能逆转LVH。

本研究结果显示中药联合ARBs在改善LVH、控制血压方面总体优于ARBs，且临床症状改善效果更明显，两组患者均有轻微胃肠不适的不良反应，治疗组1例患者轻微潮热，1例轻微心悸。对照组未见水肿等ARBs常见不良反应。

分析本研究纳入的文献发现，多数文献对随机方法、分配隐藏和盲法的描述不具体，缺乏对具体证型或体质的单一整体进行干预观察。本研究纳入的文献均来自国内，其方法学质量整体偏低，可能影响结论外推性，因此本研究结果有待纳入更多高质量的研究以进行进一步验证。