中医治疗儿童原发性肾病综合征方药证治规律研究

王雅文，王雪峰，马明星，宋 洁

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110000)

肾病综合征是多种因素导致通过肾小球基底膜能力增强，从而使尿液中损失大量蛋白，在小儿泌尿系统疾病中较为常见，其发病率在小儿肾脏疾病中继急性肾炎之后，且逐年增长[1]。儿童肾病综合征病程迁延难愈，最长可进入成年期，慢性肾衰竭发生的风险极大。按照病因分为原发性、继发性、先天性，其中90%以上的儿童为原发性肾病综合征(Primary nephrotic syndrome，PNS)[2]。临床常采用糖皮质激素治疗儿童PNS，大部分患儿激素治疗有效，但仍有部分患儿由于激素耐药、激素依赖等原因治疗效果不佳，会出现反复感染及频复发[3]，严重影响患儿生存质量。祖国医学将PNS归属于“水肿”范畴，且多属于阴水。近年来，中医治疗PNS得到了较好疗效，笔者将临床治疗经验及中医理论结合，对现代文献进行研究分析，试探寻儿童PNS的基本证候及用药规律，以期为中医治疗该病提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索

检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)1990年1月-2020年5月中医药治疗儿童肾病综合征的文献，以跨库高级检索的方式，采用计算机与人工结合检索的方法[4]，以“儿童”或“小儿”“肾病综合征”等主题词进行检索。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①中医药治疗小儿或儿童肾病综合征的临床研究文献。②符合儿童原发性肾病综合征(PNS)的诊断标准：大量蛋白尿(7天内尿蛋白(+++)～(++++)达3次，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg)；血浆白蛋白小于30 g/L；血浆胆固醇大于5.7 mmol/L；不同程度的水肿。其中以前两项为必要条件[5]。③年龄为1～18周岁。④文献中药物组成、方剂及证候名称完整。⑤结局指标明确。

1.2.2 排除标准 ①综述及动物实验类文献；②诊断标准自拟；③继发性肾病综合征或表现为肾病综合征的其他慢性肾小球疾病者；④年龄超过18周岁；⑤药物不全、方药不完整或证候不明确；⑥疗效不明。

1.3 方药及证候数据整理

①证候名称及分类参照中华中医药学会肾病分会2006年制定的原发性肾病综合征的辨证分型标准[6]、汪受传教授主编的全国高等中医院校规划教材《中医儿科学》[7]及王雪峰教授主编的“十二五”规范教材《中西医结合儿科学》[8]；②方剂名称和分类参照全国高等中医药院校规划教材《方剂学》标准[9]；③中药名称、功效及分类参照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》[10]标准。药物俗称、别名均统一；加工或炮制的中药、表示道地药材的附加名均使用药物原名。

1.4 观察指标

观察各证候、方剂、中药及种类的频数和频率，总结中医药治疗儿童肾病综合征的辨证论治规律。

1.5 统计学方法

使用Excel表格整理并建立数据库，并采用SPSS 25.0统计软件进行频数及聚类分析，统计过程不计算加减用药。

2 结果

2.1 纳入文献

根据纳入与排除标准，同时删除重复文献，最终纳入文献共134篇。

2.2 中药统计分析

在纳入的134篇文献中，涉及中药共207味，根据药物种类的分类标准，207味中药可分为19类，其中以补虚药(1 019，36.50%)、利水渗湿药(521，18.66%)和清热药(387，13.86%)为主要种类，共占69.02%，结果见表1。在前三类药物中，补虚药及清热药的使用味数达40味，按频数排序可见，补虚药以黄芪(157，5.62%)、白术(147，5.27%)、山药(118，4.23%)使用居多；利水渗湿药有茯苓(207，7.41%)、泽泻(129，4.62%)、猪苓(47，1.68%)等；清热药有牡丹皮(62，2.22%)、生地黄(58，2.08%)、知母(52，1.86%)等。对频数≥ 19的中药进行统计，共41味，结果见表2。

2.3 高频药物系统聚类分析

对频数≥35的高频药物，使用 SPSS 25.0 统计软件采用组间联接的聚类分析方法进行系统聚类分析，共得到5个聚类方。具体结果见表3，聚类分析树状图见图1。

2.4 方剂统计分析

134篇文献中共171首方剂，其中成方53首，自拟方118首。两者以补益剂(191，52.62%)、祛湿剂(103，28.37%)、理血剂(30，8.26%)、清热剂(25，6.89%)为主，其中频数≥10的成方为六味地黄丸(23，7.12%)、知柏地黄丸(16，4.95%)、真武汤(15，4.64%)、参苓白术散(13，4.02%)、五苓散(11，3.41%)、防己黄芪汤(10，3.10%)。结果见表4。

表1 中药种类频数频率统计 (n)

表2 中药频数频率统计

表3 高频药物聚类分析结果

2.5 证候频次分布分析

134篇文献中，经过整理，共有26种证候，具体频次结果见表5。其中以脾肾阳虚证(56，18.06%)、气阴两虚证(28，9.03%)、脾虚湿困证(27，8.71%)、肝肾阴虚证(26，8.39%)、湿热蕴结证(21，6.77%)为主。由表5可见，目前对于儿童肾病综合征的辨证较为复杂，未有明确规范标准，多种证候相互重叠，为使儿童肾病综合征的基本证候更加明确，遂将上述证型统计结果进行进一步分解后得出证候要素，统计共有9个证候要素，其中虚性要素5个，所占比例为80.78%，分别为脾虚、肾虚、气虚、阴虚、阳虚；实性要素4个，所占比例为19.22%，分别为湿(毒)热、水湿、血瘀、外感，结果见表6。

图1 高频药物聚类分析树状图

表5 证候分布情况

表6 证候要素分布情况

3 讨论

儿童PNS主要以肾脏病理改变为主，属变态反应性疾病，其发病原因仍不明确，PNS可能与过敏体质、免疫反应及遗传因素均有关[11]。PNS发生发展过程中免疫炎症反应为重要因素，研究表明因为糖皮质激素的抗炎作用明显，故而作为现代医学治疗PNS的基础药物，针对不同的病理类型、临床表现及相关特异性指标[12]，或与细胞毒性药物联合治疗[13]。但大量临床实践表明，上述常规疗法在临床应用中，毒副作用大，复发率高，且远期疗效不理想[14]。由于PNS病程较长，对于儿童的身体及心理的健康都会产生不同程度的影响，因此毒副作用更小的中药复方在治疗儿童PNS的过程中起到关键作用。中药不仅可以改善PNS患儿的临床症状，同时还能缓解激素等药物带来的不良反应。

本研究最终纳入文献共134篇，在证候分布统计过程中发现，134篇文献中对于儿童PNS的辨证分型有26个，主要辨证分型有脾肾阳虚证(18.06%)、气阴两虚证(9.03%)、脾虚湿困证(8.71%)、肝肾阴虚证(8.39%)、湿热蕴结证(6.77%)等。但由于辨证复杂，故对分解后得出的证候要素进行统计分析，得出5个虚性要素，分别为脾虚、肾虚、气虚、阴虚、阳虚，占比80.78%；4个实性要素，分别为湿(毒)热、水湿、血瘀、外感，占比为19.22%，其中水湿、血瘀证素占比较多。所以儿童PNS的基本证候为脾虚证、肾虚证、气虚证、阴虚证、阳虚证、湿(毒)热证、水湿证、血瘀证、外感证，其余证候为此9种基本证候的兼证，多为虚实夹杂之证。因此归纳发现，儿童PNS的主要病位在肾、脾、肺，《素问·经脉别论》道：“饮入于胃……脾气散精，可上归于肺，又通调水道，下输膀胱……”由此可知，津液正常的代谢过程涉及肺脾肾三脏及三焦。肺脾肾三脏虚衰，三焦通道失调，则水液运化不利，必然导致水肿。故《景岳全书·杂证谟·肿胀》解释道：“凡水肿等证，均为肺脾肾三脏相干之病……若肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行。”[15]涉及的脏腑虽多，但其本在肾，与本研究中病位要素统计结果一致。小儿属稚阴稚阳之体，所以有脾、肺常不足、肾常虚的生理特点，因此PNS的基本病机在于肾的气化功能失调、脾失运化水湿之功和肺失通调水道之力。

对中药统计分析后得出，常用药物多为补虚药(36.50%)、利水渗湿药(18.66%)和清热药(13.86%)，这三类药物中按频次频率得出，补虚药有黄芪(5.62%)、白术(5.27%)、山药(4.23%)等；利水渗湿药有茯苓(7.41%)、泽泻(4.62%)、猪苓(1.68%)等；清热药有牡丹皮(2.22%)、生地黄(2.08%)、知母(1.86%)等。高频药物聚类分析结果显示，C1类药物以凉血养阴、补益肝脾肾为主；C2类药物以清热凉血、滋补肝肾为主；C3类药物以活血化瘀、补肾养肝为主；C4类药物以利水渗湿、理气化痰为主；C5类药物以补脾益气、燥湿利水为主。其中4类药物均有补虚之功，3类药物均可凉血，2类药物均可利水。对方剂种类的统计分析得出，儿童PNS常用的方剂类型以补益剂(52.62%)、祛湿剂(28.37%)、理血剂(8.26%)、清热剂(6.89%)为主，其中成方使用较多的为六味地黄丸、知柏地黄丸、真武汤、参苓白术散、五苓散、防己黄芪汤。由上述可发现，儿童PNS中医用药主要思路为补肾健脾益肺、清热利湿活血，而非以中医“水肿”的辨证思路，单独以利水论治。

PNS在中医学中属于“水肿”“风湿肿”等范畴[16]。正虚邪实贯穿于本病的发展过程，肺脾肾三脏亏虚为正虚，发病因素及病理产物为邪实[17]。根据证素分析结果，湿邪是儿童PNS的主要致病因素，《宣明医论》有云：“湿气首伤阳气，阳气伤不能通调水道，若水道下流瘀塞，则上流泛溢为水灾。”水湿之邪侵袭过久，则可转化为湿热证。水病可致血瘀病，“血不利则为水”，血瘀亦可致水肿病。本病的内因为正虚，日久致湿、热、瘀等邪实内生，或因受六淫邪气侵袭，进一步加重本虚，从而形成虚实夹杂之证，也为本病迁延难愈之因。本研究发现，中医治疗的用药规律中，补虚药使用频率最高，共1 019次，占36.50%，利水渗湿药和清热药位于其后。而补虚药中又以黄芪占首位，黄芪以补气为重，又可利水消肿。现代研究表明，黄芪不仅可以保护肾脏功能，其有效成分还可减少蛋白从肾脏中排出，有代替糖皮质激素等药物的作用[18-19]。患儿本体正虚，邪实长居于体内，日久郁而化热。激素类药物的药性偏热，类似于中药的纯阳之品，应用日久，则易损阴伤津，以致虚火内生，故应用清热药清除体内虚、实之热。在方剂使用中，理血剂的使用频次位于第三，由于肾病综合征的低蛋白血症及高脂血症出现的高凝状态，从而引发一系列病理状态改变，在中医范畴内属于“血瘀证”[20]。由此可见，活血化瘀法在治疗儿童PNS的过程中不可或缺。

综上所述，肺、脾、肾三脏亏虚为儿童PNS的中医基本病机，湿、热、瘀等邪实侵扰，以致虚实夹杂，使得此病具有本虚标实的特征。本虚中脾肾虚衰极为重要，标实中血瘀水停较为关键。治疗上应在扶正固本的基础上，兼以利湿清热活血之法，着重应用补虚药，根据辨证兼以化湿药、清热药、活血化瘀药等。本文通过对文献中中医治疗儿童的证治方药规律进行分析研究，为临床治疗提供思路。但由于本研究中样本量较少，且PNS病机复杂，因此不同阶段的临床特点不同，日后应进一步对纳入标准细化分析，分类型、分阶段深入探究儿童PNS的病机、证候及用药规律。