TG/HDL-C比值与血液透析患者全因死亡的相关性研究

董云萍 蒋红樱 李玉凤 李 晶 张春秀

研究报道我国成年人群的慢性肾脏病(CKD)发生率为10.8%，进入终末期肾脏病(end stage renaldiseae，ESRD)的患者约有2%[1，2]。透析治疗是目前对ESRD患者维系生命的主要方式，其中血液透析(HD)是肾脏替代治疗的主要方式，占所有透析患者的91.0%，且导致HD患者住院的主要原因是心血管疾病，占所有住院原因的11.1%[3，4]。众所周知，TG升高和HDL-C降低是普通人群心血管疾病的危险因素，而在HD患者中TG和HDL-C水平与预后的关系可能与预期的情况相反[5, 6]。近期研究表明，与单个血脂指标水平比较，TG/HDL-C比值更能作为评价心血管疾病发生率及全因病死率的指标[7，8]。本研究分析了195例HD治疗患者的资料，旨在探讨TG/HDL-C比值与HD患者全因死亡及CVD死亡风险的相关性。

资料与方法

1.研究对象:纳入2014年6月1日～2015年5月31日于笔者医院肾脏内科进行维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)达3个月及以上，且平均每周透析治疗3次，每次4h的患者为研究对象，进行为期4年的随访，至研究终止日期2019年5月31日。排除标准:①年龄<18岁；②透析时间<3个月；③存在血液病、风湿病、胰腺疾病、肝脏疾病、器质性心脏病；④透析前1个月内出现过感染、出血和心脑血管事件。

2.临床资料:收集纳入HD患者透析初始时的基线数据,包括人口学资料:年龄、性别、体重指数(BMI)、收缩压、舒张压、原发性肾脏疾病、透析年份、合并症；实验室生化指标：空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、血肌酐、血镁、血磷、白蛋白等；以EPI公式估算肾小球滤过率(eGFR)。

结 果

1.一般资料:共纳入血液透析患者195例，平均年龄54.13±16.00岁，其中男性123例，占63.07%，女性72例，占36.93%，中位透析龄为18个月。原发病情况：慢性肾小球肾炎132例，糖尿病肾病33例，梗阻性肾病7例，高血压肾病11例，多囊肾6例，其他疾病6例。

2.组间比较：N1组、N2组及N3组年龄、BMI、CVD合并症、肌酐、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、血磷比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 各组TG/HDL-C比值一般资料比较

3.TG/HDL-C比值组间4年生存率的比较：Kaplan-Meier生存曲线显示,N3组患者的CVD死亡及全因死亡生存曲线的生存率显著高于N1组、N2组(P<0.05,图1、图2)，N1组、N2组和N3组的4年生存率分别为64.7%、63.7%和83.3%。

图1 TG/HDL-C比值与CVD死亡的关系(Kaplan-Meier生存曲线)

图2 TG/HDL-C比值与全因死亡的关系(Kaplan-Meier生存曲线)

4.TG/HDL-C比值与全因及CVD死亡的相关性：截至随访终点，195例患者中有48例死亡,其中CVD死亡有27例。将TG/HDL-C比值组间比较差异有统计学意义及可能影响患者预后的因素(性别、服用降脂药物、糖尿病、高血压、脑血管疾病、肿瘤、残余肾功能、白细胞、血红蛋白、白蛋白、总胆固醇、尿酸)纳入多因素COX回归模型，采用COX回归分析TG/HDL-C比值与临床结局(全因死亡、心血管事件死亡)的相关性，TG/HDL-C>1.74是血液透析患者全因死亡的独立保护因素(HR=0.226,95% CI:0.086～0.595,P=0.003,表2)，而与心血管事件死亡无相关(HR=0.405,95% CI:0.115～1.426,P=0.159，表3)。

表2 各组TG/HDL-C比值与全因死亡的多因素COX回归

表3 各组TG/HDL-C比值与心血管死亡的多因素COX回归

讨 论

多项研究发现，HD患者的血脂异常是独特的，其特征是TG的产生和代谢异常以及HDL-C的缺乏和功能障碍，通常表现为血清总胆固醇(TC)和血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平正常，中间脂蛋白和乳糜微粒残留积聚，导致HDL-C缺乏和成熟受损，TG和TG衍生脂蛋白(包括乳糜微粒、中密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)浓度升高[9]。在普通人群中，LDL-C是公认的导致动脉粥样硬化的危险因素之一，但对于HD患者，在大型观察研究中，未发现LDL-C浓度较高与存活率较差相关，并不是心血管风险的可靠指标[10，11]。随机临床试验进一步证实，使用针对HD患者血清LDL-C水平的他汀类药物治疗不会导致HD患者的CVD事件或病死率降低[12]。HDL-C作为导致动脉粥样硬化的保护因素，在HD患者队列中，也发现血清HDL-C水平的升高与HD患者的预后较差有关,TG浓度升高与全因死亡风险降低相关[5，6]。

本研究回顾性纳入了195例规律HD患者，探讨了基线TG/HDL-C比值与MHD患者生存率的关系，Kaplan-Meier分析表明，与N1组(TG/HDL-C≤0.99)比较，N3组(TG/HDL-C>1.74)患者的全因死亡及CVD病死率显著下降，发现高水平TG/HDL-C比值与更好的生存率相关，采用COX回归比例风险模型校正了混杂因素后与全因病死率仍呈明显相关，说明TG/HDL-C比值是MHD患者全因死亡的独立预测因子。这是一个反流行病学的研究，证明在HD人群中TG/HDL-C比值与病死率之间呈负相关，与普通人群中的相关性形成对比。

2017年国外开展的一项对50673例接受每周3次血液透析并随访5年的回顾性研究中，发现较高的基线和随时间变化的TG/HDL-C比值水平及与生存率的增加和心血管病死率的降低相关，本研究结果发现高水平TG/HDL-C比值与更好的生存率相关与其相似[13]。另一项国外研究也发现，血清non-HDL-C水平(包括主要的富含甘油三酯的脂蛋白)及non-HDL-C/HDL-C比值水平与接受血液透析患者的病死率之间呈负相关[14]。造成这些矛盾关联的潜在机制尚不明确，考虑可能的解释为：(1)高密度脂蛋白由于其抗聚集、抗炎、抗凋亡特性以及其诱导巨噬细胞胆固醇流出的能力，是已知的动脉粥样硬化保护机制[15]。但在慢性肾脏病中不仅能降低HDL-C浓度，还能改变HDL-C的功能及性质。在尿毒症的环境中，发现了HDL受损转变为促氧化、促炎症颗粒,以及与CD36结合引起血小板活化增强而导致抗聚集特性受到影响[16，17]。这些功能改变可以部分解释高水平HDL-C与病死率发生相关，因为血清HDL-C浓度的测量不能提供任何关于给定患者中HDL结构的性质或其功能或特性的信息，所以对特定人群，如HD患者，特定脂蛋白的组成或性质可能比其数量重要得多。(2)血脂异常所带来的不良反应的时间依赖性。由于血脂异常在动脉粥样硬化形成过程中的有害作用通常会持续较长时间，因此短期内的血脂水平升高可能反映营养状况更好，即低TG可能是营养不良的结果，营养不良导致该人群的不良结果[13，18]。因此，可能在短期内观察到改善的结果，而在长期随访期间，升高的TG/HDL-C水平可能与更差的心血管和全因病死率相关[19]。本研究在校正了白蛋白、BMI等营养指标后仍发现与全因病死率降低明显相关。

本研究也存在一定不足，因部分患者血清高敏C反应蛋白水平和其他潜在的炎性细胞因子数据的缺失，不能排除残留的混杂因素。然而，通过广泛调整患者的糖尿病史、服用降脂药物等协变量来解决这个缺点。

综上所述，TG/HDL-C可作为评估MHD患者死亡风险的有价值指标，未来需要研究更客观的指标对HD患者血清甘油三酯水平和预后的影响。考虑到ESRD患者短期死亡风险的显著增加以及长期生存取决于短期生存的事实，这些观察的价值不能被忽视。基于HD患者血脂异常的独特性质，这些观察结果进一步强调除了定量评估外，还需要对血脂和脂蛋白开展更深入的定性评估。