大动脉粥样硬化性卒中型脑梗死患者动脉粥样硬化与血瘀相关性研究

程南方 谭峰 涂滨 徐丽红 赖鹏辉 曹冰倩

(佛山市中医院,广东 佛山528000)

动脉粥样硬化是脑梗死的重要病理机制及病因，尤其是缺血性卒中TOAST分型中的大动脉粥样硬化性卒中(Large Artery atherosclerosis,LAA)。LAA指通过颈动脉超声检查发现颈动脉闭塞或狭窄(狭窄≥动脉横断面的50%)，血管造影或MRA显示颈动脉、大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、椎基底动脉狭窄程度≥50%，其发生可能由于动脉粥样硬化所致。古代中医及近年研究认为，血瘀是缺血性脑卒中的基本核心病机[1]。动脉粥样硬化、血瘀同为缺血性脑卒中中西医病理病机核心，二者之间是否存在相关性？本研究将通过观察LAA型脑梗死患者颈动脉内-中膜厚度(CIMT)及颈-股动脉脉搏波传导速度(cfPWV)与患者血瘀积分的关系，探讨本病动脉粥样硬化同血瘀的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 研究对象为2018年5月至2019年8月以“急性脑梗死”为第一诊断、符合缺血性脑卒中TOAST亚型LAA分型的收入佛山市中医院脑病科住院治疗的病例，共计124例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准 西医诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[2]中(Acute Cerebral Infarction,ACI)ACI诊断准则，且经MRI或者颅脑CT确诊。对ACI患者采用缺血性脑卒中TOAST(Trial of org 10172 in acute sroketreatment,TOAST)亚型分类标准[3-4]筛选LAA型脑梗死。

1.2.2中医诊断标准 中风病中医诊断标准参照1996年国家中医药管理局脑病急症协作组审议通过的《中风病诊断与疗效评定标准》[5]。主症:半身不遂，神识昏蒙，言语謇涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜。次症:头痛，眩晕，瞳神变化，饮水发呛，目偏不瞬，共济失调。起病方式:急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状。发病年龄:多在40岁以上。具备2个主症以上，或1个主症2个次症，结合起病、诱因、先兆症状、年龄即可确诊。不具备上述条件，结合影像检查结果亦可确诊。

血瘀证的辨证诊断参照1994年国家中医药管理局脑病急症科研组于全国脑病协作组第六次会议上通过的《中风病辨证诊断标准(试行)》。并据血瘀积分将ACI患者分为非血瘀组(<7分)、轻度血瘀组(7-14分)、中度血瘀(15-22分)及重度血瘀组(>23分)。

1.3纳入标准 ①年龄18～80岁；②同时符合中西医诊断标准；③发病6～72h内；④4分≤NIHSS评分≤25分；⑤签署知情同意书。

1.4排除标准 ①短暂性脑缺血发作;②合并脑出血或蛛网膜下腔出血者；③经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、代谢障碍、风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤, 引起脑栓塞者;④妊娠或哺乳期妇女;⑤合并有心、肝肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病, 精神病患者。

1.5动脉粥样硬化彩超检测 彩超检测由具备多年工作经验的高级职称专业人员进行。颈动脉内-中膜厚度(Carotid intima-media thickness,CIMT)检测仪器为荷兰PHILIPS公司的 IU22型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率(10-12)MHz。检测结果取3次测量平均值。检测方法：患者取去枕平卧姿势，头偏向检查对侧，充分暴露颈部。使用荷兰PHILIPS公司的IU22型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率(10-12)MHz。将探头置于胸锁乳突肌前缘，确定颈总动脉位置，于颈总动脉分叉部、据分叉处 1 cm、2 cm部位及颈内动脉距分叉处1cm部位，以动脉内膜内表面至中膜外表面的垂直距离为CIMT，记录CIMT与粥样硬化斑块回声特点及形态。指标评定：以CIMT<1.0 mm为正常，CIMT介于1.0-1.5 mm为内膜增厚，CIMT>1.5 mm、明显凸向管腔为动脉粥样硬化斑块形成。据斑块回声特点及形态的不同，将斑块分为：低回声者为脂质软斑，中等回声为富含胶原组织的纤维性扁平斑块，强回声伴有声影者为钙化性硬斑，回声强弱不等者为溃疡性混合型斑块。其中，硬斑为稳定斑块，软斑、扁平斑及混合斑属于易损性斑块或不稳定斑块。

颈-股动脉脉搏波传导速度(Carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)测量在20～25℃、安静的房间中进行。测量前受试者不能吸烟、饮酒及饮用或食用含咖啡因的物质。受试者仰卧位静息5～10 min后，保持清醒，无言语状态即可开始。测量仪器使用法国Artech-Medical公司生产的康普乐(Complior SP)脉搏波速度测定仪。测量者选择右侧颈动脉、股动脉搏动最明显处为测量部位，拉紧皮尺，测量颈动脉至股动脉的体表距离，并将数值输入计算机。测量尽可能准确，减少测量误差。然后，将压力传感器置于2个动脉搏动点上，微调探头调节波形至清晰，仪器自动记录16个连续cfPWV测值，舍弃其中3个最大值和3个最小值，留取10个测值取平均值即为cfPWV最终结果。测量过程参照动脉僵硬度临床应用专家意见进行[6-7]。

2 结果

纳入研究的男性65例，女性59例，年龄45～80岁，平均(66.73±9.34)岁; 病程6～70h，平均(28±11.32)h; NIHSS评分为4～25分，平均(13.45 ±8.29)分。χ2检验显示不同血瘀型ACI患者的CIMT分布不同，随血瘀程度逐级加深，颈动脉内膜-中层稳定斑块及易损斑块的频数(占比)逐渐增加(表1)；Spearman等级相关分析(表2)显示，血瘀分层与CIMT分类具有中度正相关关系(rs=0.408，p<0.01)，提示随着血瘀程度的逐级加重，动脉内-中膜由正常至增厚、形成稳定斑块甚至不稳定斑块亦逐渐增多。

表1 ACI患者血瘀、CIMT的分类分布

表2 CIMT分类与血瘀分层的Spearman等级相关分析

表3所示，四组cfPWV均数总体存在差异(p<0.01)；表4显示，非血瘀组、轻度血瘀组cfPWV值均数无显著差异(p>0.05)，但两组与中、重度血瘀组有显著差异(p<0.01)，中、重度血瘀组cfPWV值亦存在显著差异(p<0.01)。总体而言，随着血瘀程度的逐渐加重，cfPWV值逐渐增大。

表3 血瘀分层cfPWV(m/s)情况

表4 血瘀各层cfPWV均数差异的LSD多重比较

3 讨论

中风是在正气本虚的基础上，由于风、火、痰、瘀等致病因素的影响，导致气血逆乱、脑络失和而发病的。越来越多的证据及共识认为，血瘀是中风病关键致病因素及核心病机。中风血瘀病机学说实起源于《内经》。《素问·调经论》篇第六十二曰：“五脏之道，皆出于经隧，以行血气。血气不和，百病乃变化而生，是故守经隧焉。”指出脏腑功能的正常进行，有赖于血脉中血气的运行，血气的异常是导致疾病发生的基础，要重视血脉的作用。同时提出“血之与气并走于上，则为大厥”，意为气虚清阳不升、血行不畅，气血瘀滞，则脑络失养，导致神机失用[8]。另有《素问·生气通天论篇》言：“阳气者，大怒则形气绝，而血苑于上，使人薄厥。”《素问·玉机真藏论》篇第十九曰:“气虚身中卒至，五脏绝闭，脉道不通。”张仲景《金匮要略·中风历节病脉证并治》亦指出，正气亏虚则脉络空虚，风邪乘虚入中，致使经脉阻滞而发为中风。后世医家也多以血瘀阐述中风病机。如巢元方云“风湿客于半身……使气血凝涩，不能润养……则成偏枯”；刘河间曰：“人卒中，则气血不通而偏枯也”；李东垣言：“中风为百病之长，乃气血闭而不行”；楼英言：“中风皆因脉道不利，气血闭塞也”。清代王清任及张锡纯在临证实践的基础上，进一步明确了中风病的血瘀病机理论及治法方药。王清任认为“血管无气，必停留为瘀”，中风病“半身不遂，亏损元气是其本源”，并依此创立了益气活血法的代表方剂、中风病治疗效验方“补阳还五汤”，以及以此方为代表的活血逐瘀诸方[9]。近代医家在前人基础上，总结出中风乃以气血、肝肾亏虚为根本，在风火痰瘀等致病因素的作用下，导致气血逆乱、脑络失和、神机失用而发病[10]。叶用英[11]认为，气虚血瘀是急性脑梗死发生的根本，气虚是致病的根源，血瘀是病机的核心。孙丽红[12]对古今大量有关中风文献资料进行整理和分析发现，1988年之后用于中风病治疗的方剂共有111首，其中配有活血药物的方剂数为102首，占比 91.8%。当今临床上常用的治疗中风病的中药成药及注射剂，绝大多数为活血化瘀功效或以活血化瘀药物、作用为主。这些反映了现代医学对中风病血瘀病机的充分认识与重视。

来自中国国家卒中登记(China National Stroke Registry，CNSR)的数据显示，大动脉粥样硬化性卒中约占所有缺血性卒中的45%[13]。动脉粥样硬化(Ateriosclerosis，AS)是动脉内膜局部呈斑块状增厚，最终导致血管壁弹性减低和管腔狭窄等一系列病变的统称[14]，如果不及时防治，可进一步导致管腔闭塞，进而发生急性脑血管病、急性冠脉综合征等危急重症。早期AS在未形成管腔狭窄之前，病变主要发生在血管内-中膜。颈动脉内-中膜厚度(CIMT)的改变早于斑块的发生，是ACI发病重要危险因素。颈动脉内-中膜厚度(CIMT)的改变不仅能反映颈动脉局部的AS进展情况，也是全身动脉重塑和粥样硬化的早期评价指标[15]。动脉粥样硬化斑块(AP)的形成与动脉壁内膜增厚有密切关系。超声检查简便易行，重复性好，是CIMT及AP形态的首选检查手段[16]。针对血管病变的检测方式主要有血管结构、血管内皮舒张功能、血管弹性功能等方面。CIMT超声检查是一种检测动脉血管结构的最常用方法，其指标异常与全身动脉粥样硬化程度及心脑血管事件的风险相关[17]。据统计，近 68%的缺血性脑血管病伴有不同程度的颈动脉粥样硬化，颈动脉粥样硬化斑块(Carotid atherosclerotic plaque,CAP)的性质更是与脑梗死发病密切相关。Salonen[18]研究表明CIMT每增加0.11mm，急性心肌梗死的危险就增加11%。cfPWV超声检查是一种检测动脉血管弹性功能的方法。动脉弹性功能的降低是动脉硬化的早期改变之一。cfPWV可反映大动脉僵硬度，它与左室肥厚、动脉粥样硬化、心力衰竭等密切相关[19]。

动脉粥样硬化同血瘀分别为中风病中西医核心病理病机，二者是否具有相关性？本研究通过观察脑梗死血瘀患者CIMT与cfPWV情况，探讨ACI患者动脉粥样硬化与血瘀的关系。结果显示，血瘀分层与CIMT分类具有中度正相关关系(rs=0.387，p<0.01)，提示随着血瘀程度的逐级加重，动脉内-中膜由正常至增厚、形成稳定斑块甚至不稳定斑块亦逐渐增多;随着血瘀程度的逐渐加重，cfPWV值呈逐渐增大，提示血瘀程度与动脉粥样硬化引起的血管壁弹性减低密切相关。既往研究如，李林森等[20]探讨脑梗死患者动脉粥样硬化斑块与血瘀证的相关性，结果发现在脑梗死患者中，血瘀证组颈动脉斑块不匀质、不规则率高于非血瘀证组(p<0.05)，总体人群血瘀证与颈动脉斑块呈正相关(Spearman 相关系数;0.19，p<0.05)，脑梗死血瘀证与斑块数目、性质呈正相关(p<0.05)。王秋风等[21]研究显示，血瘀证在颈动脉粥样硬化(CAS)的防治中占着重要的一环，是CAS三大主证之一。陈可冀院士认为AS的中医病机主要是脉道瘀滞，血瘀贯穿AS疾病的始终[22]。

近年来研究表明，动脉粥样硬化是一种动脉内膜慢性炎症性病变，是一个由多种炎症免疫因子启动的炎症反应过程[23]。我们既往研究发现，血瘀与炎症在病理、病机及治疗方面存在密切的关系[24-25]。血瘀者更高的动脉粥样硬化风险及动脉粥样硬化随血瘀程度的加深而加重，可能与二者共同的炎症病理机制有关。