莪术及其有效成分对实验性肝纤维化疗效的Meta分析

王伟　陈翰翰　王凯

摘要 目的：系统评价莪术及其有效成分对实验性肝纤维化（HF）的疗效。方法：检索中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、 中文科技期刊数据库、PubMed、Embase、Cochrane library、中国生物醫学数据库（CBM），收集建库起至2020年1月期间所有关于莪术及其有效成分治疗实验性HF的中文随机对照动物实验。干预组干预措施包括莪术水煎剂、醋莪术、莪术提取物、莪术多糖、莪术醇、姜黄素、β-榄香烯等。结局指标包括肝功能、肝纤四项、肝指数及相关理化指标。由2名研究员共同筛选后，用RevMan 5.3进行数据分析。结果：纳入11个随机对照动物实验，样本量196只。Meta分析结果显示：1）与HF模型组比较，干预组可有效降低ALT（MD-0.58，95%Cl为-1.29～-0.04;P=0.33;n=4，I2=12%）、AST（MD-0.83，95%Cl为-1.39～-0.27;P=0.29;n=4，I2=20%），升高TP（MD8.36，95%Cl为6.20～10.51;n=2，I2=0%）、ALB（MD2.19，95%Cl为1.39～2.98;P=0.25;n=4，I2=27%），改善肝功能;2）肝纤四项指标改善优于模型组，HA（MD-177.45，95%Cl为-187.81～-167.09;n=3，I2=0%）、LN（MD-1.57，95%Cl为-2.37～-0.77;n=2，I2=0%）、PCⅢ（MD-4.54，95%Cl为-5.90～-3.18;n=2，I2=0%）、Ⅳ-C（MD-2.23，95%Cl为-3.11～-1.35;n=2，I2=0%）;3）有效降低肝指数（MD-6.79，95%Cl为-8.75～-4.83;n=2，I2=0%），并通过调节相关理化因子（α-SMA、HYP、MDA、TGF-β1、SOD）的表达，起到抗实验性HF作用。结论：莪术及其有效成分可有效改善实验性HF，对临床试验有一定指导意义。

关键词 莪术;有效成分;动物实验;肝纤维化;莪术提取物;莪术醇;莪术多糖;姜黄素

Meta-analysis of the Effect of Rhizoma Curcumae and Its Active Ingredients on Experimental Liver Fibrosis

WANG Wei1，2，CHEN Hanhan2，WANG Kai1

（1 School of Medicine，Shandong University，Ji′nan 250012，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of Rhizoma Curcumae and its active components on experimental liver fibrosis，and to provide evidence for clinical treatment.Methods：Searching Chinese and English databases such as CNKI，Wanfang，VIP，Pubmed，Embase，Cochrane Library and CBM by computer，the Chinese literature on Rhizoma Curcumae and its active ingredients for the treatment of experimental liver fibrosis using randomized controlled trial was collected from the establishment of the databases till January 2020.The intervention group included Rhizoma curcumae water decoction，vinegar baked Rhizoma curcumae，Rhizoma curcumae extracts，Curcuma polysaccharides，curcuma alcohol，curcumin，β-elemene and so on.The outcome measures included liver function，liver fibrosis，liver index and related physical and chemical indexes.After screening，data were analyzed by two researchers using Review Manager 5.3.Results：A total of 11 RCTs tests were included，including 196 cases.The results of Meta analysis showed that ALT（MD-0.58，95%CI：-1.29 to -0.04;P=0.33; n=4，I2=12%），AST（MD-0.83，95%CI：-1.39 to -0.27; P=0.29; n=4，I2=20%）were significantly lower in the intervention group than in the model group，while increased TP（MD8.36，95%CI：6.20 to 10.51; n=2，I2=0%），ALB（MD2.19，95%CI：1.39 to 2.98; P=0.25; n=4，I2=27%）improved liver function.The improvement of 4 indexes of hepatic fibrosis，HA（MD-177.45，95%CI：-187.81 to -167.09; n=3，I2=0%），LN（MD-1.57，95%CI：-2.37 to -0.77; n=2，I2=0%），PCⅢ（MD-4.54，95%CI：-5.90 to -3.18; n=2，I2=0%），Ⅳ-C（MD-2.23，95%CI：-3.11 to -1.35; n=2，I2=0%），were better than those of the model group in the intervention group.The liver index（MD-6.79，95%CI：-8.75 to -4.83; n=2，I2=0%）was effectively reduced，and the liver fibrosis was inhibited by regulating the expression of related physical and chemical factors（α-SMA、HYP、MDA、TGF-β1、SOD）.Conclusion：Rhizoma Curcumae and its effective components have efficacy on experimental liver fibrosis，but it still needs to be validated by large sample and multi-center RCT study.

Keywords Rhizoma zedoariae; Active ingredient; Animal experiments; Liver fibrosis; Extract of zedoary turmeric; Curcumenol; Polysaccharide from zedoary; Curcumin

中图分类号：R242;R285.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.015

肝纤维化（Hepatic Fibrosis，HF）是所有慢性肝病可逆的前期病理过程，如不能及早诊治将继续进展为肝硬化、肝癌。如何有效控制和逆转其进程，降低发病率及死亡率，成为近年来的研究热点[1]。虽然西医学在基础研究方面取得了诸多新进展，但在治疗上除针对病因外，无其他特效疗法。以辨证论治为特色的中医学，在治疗HF方面展现了独特的优势与特色。中医理论认为，此病理过程可归属于“肝著”“臌胀”“胁痛”“积聚”“肝积”“黄疸”等范畴。气滞血瘀在疾病中动态演变，关系其转归和预后，贯穿于疾病始终[2]。多项研究表明，活血化瘀药莪术及其有效成分，具有抗實验性HF的作用[3-13]。但存在研究规模较小、具体疗效不确切等问题。我们通过对莪术及其有效成分对实验性HF疗效的研究进行数据分析与系统评价，以期为其进一步开展临床研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、 中文科技期刊数据库、Pubmed、Embase、Cochrane library、中国生物医学数据库（CBM）等中英文数据库中所有关于莪术及其有效成分对实验性HF疗效的随机对照动物实验。时间为数据库建立至2020年1月31日。中文检索词为“莪术”“莪术有效成分”“莪术提取物”“莪术水煎剂”“莪术醇”“莪术多糖”“姜黄素”“β-榄香烯”“肝纤维化”等;英文检索词为“Curcumae Rhizoma”“curcuma active ingredient”“Curcuma extract”“Curcuma water decoction”“curcuma alcohol”“Curcuma polysaccharide”“curcumin”“β-elemene”“liver fibrosis”等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照动物实验。

1.2.2 研究对象 通过不同造模方法建立的动物HF模型鼠（大鼠、小鼠均可）。

1.2.3 干预措施 模型组予以生理盐水或常规饲养对症处理，干预组给予莪术及其有效成分治疗，2组用药剂量及疗程不限。

1.2.4 结局指标 肝功、肝纤四项、肝指数、HF程度、相关理化因子及病理检测等。

1.2.5 质量评价标准 质量评价标准按照SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具进行评价。评价由2名研究者独立进行，并互相核对，如遇分歧，讨论协商或咨询第3名研究者。评估项目包括：1）分配序列产生或应用是否充分;2）各组基线是否相同;3）分配隐藏是否充分;4）实验过程中动物是否被随机安置;5）是否对研究者施盲;6）结局评价中动物是否经过随机选择;7）是否对结局评价者施盲;8）不完整的数据是否被报告;9）研究报告是否与选择性结局报告无关;10）是否不存在其他偏倚。每项分成是、否、不确定3个等级，通过相关表格呈现。

1.3 排除标准 1）重复发表;2）无法获取全文;3）研究对象在研究前或研究期间出现严重并发症;4）干预措施中包含其他中药成分或为复方制剂。

1.4 资料提取 由2名研究者使用Note express软件，按照纳入标准和排除标准，通过阅读摘要和全文，对文献进行独立筛选。提取信息包括：作者、发表时间、样本量、随机方案、干预措施、结局指标，并进行Jadad评分，逐一交叉核对。如出现分歧不能统一意见，则由第3名研究者协助解决。

1.5 统计分析 采用RevMan 5.3软件进行数据合并与统计分析。二分类变量采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）为效应指标分析统计量;连续性变量采用加权均数差（WMD）及其95%可信区间（CI）为疗效分析统计量。P<0.05为差异有统计学意义。采用Chi2检验和I2分析异质性。以95%CI，I2>75%为异质性过大，不能进行合并的界限;I2<25%为异质性小，P<0.10提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 按检索策略，检索相关文献181篇，排除数据库之间重复文献88篇。进行全文筛选，按照纳入标准和排除标准后，剩余11篇纳入系统评价。文献筛选流程及结果。见图1。

2.2 纳入研究表 最终纳入11篇文献，均为中文文献，总样本量为196只，其中干预组97只，模型组99只;发表于2003—2019年;动物为大鼠或小鼠;纳入文献基本特征见表1，干预方法及结局指标。见表2。

2.3 纳入文献质量评价 纳入的11篇文献中，2篇文献[4，6]明确了随机分配方法，其余文献均提及随机字样。3篇文献模型组以饲料喂养，未设置药物对照处理[11-13]。纳入的所有文献结果数据均完整，无选择性报告结果，其他偏倚来源均不确定。风险偏倚评价。见表3。

2.4 主要结局指标

2.4.1 肝功能 除1篇文献[12]外，共184个实验对象进行了肝功能相关项目的比较。血清转氨酶（ALT、AST）：4篇文献[8-10，12]共58个实验对象比较了血清转氨酶。其中ALT：各研究存在较低异质性（P=0.04，I2=12%），采用固定效应模型分析。干预组对ALT改善作用优于模型组（MD-0.58，95%CI为-1.29～-0.04;P=0.33;n=4，I2=12%）。见图2。AST：各研究存在较低异质性（P=0.29，I2=20%），采用固定效应模型分析。干预组对AST改善作用优于模型组（MD-0.83，95%Cl为-1.39～-0.27;P=0.29;n=4，I2=20%）。见图3。

血清蛋白（TP、ALB）：2篇文献[9-10]共30个实验对象比较了血清总蛋白（TP）。采用固定效应模型分析，研究显示无明显异质性（I2=0%，P=0.33）。莪术及其有效成分促进TP合成作用优于模型组（MD8.36，95%Cl为6.20～10.51;n=2，I2=0%）。见图4。4篇文献[9-11，13]共64个实验对象比较了血清IGE蛋白（ALB）。各研究存在较低异质性（P=0.25，I2=27%），采用随机效应模型分析。干预组促进ALB合成作用优于模型组（MD2.19，95%Cl为1.39～2.98;P=0.25;n=4，I2=27%）。见图5。

2.4.2 肝纤四项 共有5篇文献[4-8]，共90个实验对象进行了肝纤四项相关项目的比较。3篇文献[5，7-8]共50个实验对象比较了透明质酸（HA）。采用固定效应模型分析，研究显示为同质（I2=0%，P=0.42）。与模型组比较，干预组可明显降低HA水平（MD-177.45，95%Cl为-187.81～-167.09;n=3，I2=0%）。见图6。

2篇文献[4，8]共34个实验对象比较了层粘连蛋白（LN）。采用固定效应模型分析，研究显示无明显异质性（I2=0%，P=0.84）。与模型组比较，干预组可明显降低LN含量（MD-1.57，95%Cl为-2.37～-0.77;n=2，I2=0%）。见图7。

2篇文献[4-5]共36个实验对象比较了Ⅲ型前胶原（PCⅢ）。采用固定效应模型分析，研究显示为同质（I2=0%，P=0.72）。与模型组比较，干预组可明显降低PCⅢ含量（MD-4.54，95%Cl为-5.90～-3.18;n=2，I2=0%）。见图8。

2篇文献[5-6]共36个实验对象比较了Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）。采用固定效应模型分析，研究显示无明显异质性（I2=0%，P=0.67）。干预组对Ⅳ-C改善作用优于模型组（MD-2.23，95%Cl为-3.11～-1.35;n=2，I2=0%）。见图9。

2.4.3 肝指数 2篇文献[4，8]共34个实验对象比较了肝指数。采用固定效应模型分析，研究显示为同质（I2=0%，P=0.73。与模型组比较，干预组可有效降低肝指数（MD-6.79，95%Cl为-8.75～-4.83;n=2，I2=0%）。见图10。

2.4.4 相关理化指标 2篇文献[5，13]共30个实验对象比较了羟脯氨酸（Hyp）。各研究存在较低异质性（P=0.25，I2=23%），采用随机效应模型分析。干预组可下调Hyp表达，且作用优于模型组（MD-2.05，95%Cl为-3.14～-0.94;P=0.25;n=2，I2=23%）。见图11。

4篇文献[5，8，10，12]共60个实验对象比较了丙二醛（MDA）。采用固定效应模型分析，研究显示为同质（I2=0%，P=0.80。莪术及其有效成分对MDA调控作用优于模型组（MD-1.61，95%Cl为-2.22～-1.00;n=4，I2=0%）。见图12。

2篇文献[12-13]共28个实验对象比较了转化生长因子-β1（TGF-β1）。采用固定效应模型分析，研究显示无明显异质性（I2=0%，P=0.40）。干预组可下调TGF-β1表达，且作用优于模型组（MD-3.81，95%Cl为-5.29～-2.33;n=2，I2=0%）。见图13。

2篇文献[3，7]共50个实验对象比较了肌动蛋白-α（α-SMA）。采用固定效应模型分析，研究显示为同质（I2=0%，P=0.78。莪术及其有效成分可下调α-SMA表达，作用优于模型组（MD-9.08，95%Cl为-11.09～-7.06;n=2，I2=0%）。见图14。

2篇文献[3，7]共50个实验对象比较了超氧化物歧化酶（SOD）。采用固定效应模型分析，研究显示无明显异质性（I2=0%，P=0.82）。干预组可上调SOD表达，且作用优于模型组（MD0.81，95%Cl为0.08～1.54;n=2，I2=0%）。见图15。

3 讨论

莪术首载于东汉《雷公炮炙论》，又名莪药、莪术、青姜、黑心姜等，辛、苦，温，归肝、脾经。功效破血消积，行气止痛。明代李时珍《本草纲目》曰：“术入肝，治气中之血。”主要用于癥瘕痞块，瘀血经闭，食积胀痛等。肝纤维化的发生发展与血瘀密切相关，故活血化瘀法贯穿治疗始终。临床研究证实，含莪术中药复方化肝纤冲剂、滋肾养肝化瘀颗粒、健脾柔肝活血通络方等，可通过活血化瘀、益气滋阴、软坚散结等起到改善肝功能、抗纤维化作用[14-16]。现代药理研究证实，莪术主要成分是挥发油、姜黄素类、多糖类、甾醇类、酚酸类、生物碱类等，具有抗肿瘤、抗血小板聚集、调节胃肠平滑肌、升高白细胞、抗菌、抗病毒等作用[17]。本研究纳入的干预措施包括莪术水煎剂、醋莪术、莪術提取物、莪术多糖、莪术醇、姜黄素、β-榄香烯等。结果表明，莪术及其有效成分，可通过多靶点、多途径促进细胞外基质降解、抗炎抗氧化、改善肝功能等，起到治疗实验性肝纤维化的作用。

虽然本研究采用严谨的文献筛选标准，但仍存在一定的局限性，如纳入文献均为中文文献，质量评价普遍较低，可能会造成选择性偏倚及其他偏倚不明的情况。如今后形成统一的疗效评价体系及标准，实验及临床研究中采用多中心、大样本、随机对照原则，多纳入客观指标（肝功能、肝纤四项、相关炎症指标）等，则更加有利于形成高级别的循证学依据，从而进一步指导临床。

参考文献

[1]Liaw YF.Reversal of cirrhosis：an achievable goal of hepatitis B antiviral therapy[J].J Hepatol，2013，59（4）：880-881.

[2]吕超，毛德文，石清兰，等.中药及其复方抗肝纤维化作用机制的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（4）：242-250.

[3]何梅雅，何志刚.莪术对胆管结扎致肝纤维化小鼠的影响[J].中国临床药理学杂志，2019，35（18）：2030-2032.

[4]郑洋.莪术醇对肝纤维化小鼠肝星状细胞Rho-ROCK信号通路的影响[D].南宁：广西中医药大学，2019.

[5]张季，宋嬿，王巧晗，等.生、醋莪术对大鼠免疫性肝纤维化及HSC-T6增殖和α-SMA，Procollagen Ⅰ表达的影响[J].中国中药杂志，2017，42（13）：2538-2545.

[6]黎桂玉.莪术醇干预大鼠血瘀型肝纤维化及LSEC超微结构的实验研究[D].南宁：广西中医药大学，2017.

[7]何科，梁韬.莪术多糖对猪血清所致肝纤维化大鼠的保护作用[J].中药药理与临床，2014，30（1）：64-66.

[8]李金慈，陆兔林，毛春芹，等.莪术醋制前后抗复合因素致大鼠肝纤维化作用的比较研究[J].中草药，2013，44（19）：2710-2716.

[9]杨玲，钱伟，侯晓华，等.莪术提取物对肝纤维化大鼠血管紧张素Ⅱ及其Ⅰ型受体的影响[J].中华肝脏病杂志，2006，14（4）：303-305.

[10]陈斌，孙克伟，刘明德，等.莪术对免疫性肝纤维化大鼠肝细胞膜功能的影响[J].湖南中医学院学报，2003，23（1）：7-8，12.

[11]任乐杰.姜黄素逆转四氯化碳肝纤维化大鼠模型的实验研究[D].洛阳：河南科技大学，2019.

[12]吴雄健，朱海燕.姜黄素对大鼠肝纤维化防治作用[J].上海医药，2015，36（3）：72-75.

[13]胡胜军，杨玲，朱清静，等.β-榄香烯对实验性肝纤维化大鼠TGF-β1、α-SMA、Col-Ⅰ表达的影响[J].世界华人消化杂志，2007，15（12）：1324-1330.

[14]胡振斌，石清兰，毛德文，等.化肝纤冲剂抗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察[J].辽宁中医杂志，2008，35（4）：556-557.

[15]张广业，张刚.滋肾养肝化瘀颗粒对乙肝肝硬化患者肝纤维化指标的影响[J].世界中医药，2021，16（1）：142-147.

[16]王雪梅，严光俊，屈伟.健脾柔肝活血通络方对肝纤维化患者逆转治疗及微循环改善效果[J].中西医结合肝病杂志，2020，30（4）：311-313.

[17]张季，宋嬿，王巧晗，等.生、醋莪术对大鼠免疫性肝纤维化及HSC-T6增殖和α-SMA，Procollagen Ⅰ表达的影响[J].中国中药杂志，2017，42（13）：2538-2545.

（2020-04-23收稿 责任编辑：傅露露，徐颖）

基金项目：国家自然科學基金青年基金项目（81904128）;山东省中医药科技发展计划项目（2019-0159）;山东省博士后创新计划项目（202003069）

作者简介：王伟（1983.10—），女，博士，主治医师，研究方向：消化系统疾病的临床及实验研究，E-mail：smiling365@163.com

通信作者：王凯（1958.09—），男，博士，教授，博士研究生导师，主任医师，研究方向：消化系统疾病的临床及实验研究，E-mail：wangdoc2010@163.com