运用数据挖掘探讨老年性痴呆的中药用药规律

周剑杰　谭子虎

摘要 目的：研究近25年中医药治疗老年性痴呆的用药规律。方法：通过国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）等检索有关中医药方剂治疗老年性痴呆的文献，建立方剂数据库，依次对有效数据进行频数分析、聚类分析、关联分析，并总结其用药规律。结果：高频药物排前三位的为石菖蒲、远志、茯苓、熟地黄，并对其符合要求的中药进行聚类，得出4类组方。根据关联结果，药物配伍大致以石菖蒲、远志为核心进行加减。结论：老年性痴呆防治的核心药物为石菖蒲、茯苓、远志、肉苁蓉、枸杞子、何首乌。补肾益髓是中医药治疗老年性痴呆的主要原则，豁痰开窍、益智安神是临床防治老年性痴呆的常用方法，其经典药对为石菖蒲-远志。

关键词 老年性痴呆;用药规律;中医治疗;中医治则;中药配伍;频数分析;聚类分析;关联分析

Discussion on the Rules of Traditional Chinese Medicine for Senile Dementia by Using Data Mining

ZHOU Jianjie1，TAN Zihu1，2

（1 Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China; 2 Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China）

Abstract Objective：To study the medication rules of traditional Chinese medicine（TCM）for the treatment of Alzheimer′s disease in the past 25 years.Methods：The Chinese Knowledge Base（CNKI），Weipu database，Wanfang database and other platforms were used to search the literature on TCM prescriptions for treating Alzheimer′s disease，and a prescription database was established.Frequency analysis，cluster analysis，and association analysis were performed on the effective data，from which medication laws was summarized.Results：According to the results of frequency analysis，the top 3 high-frequency drugs were Rhizoma Acori Tatarinowii，Radix Polygalae，Poria and Radix Rehmanniae Preparata.Through cluster analysis on the Chinese medicines that met the requirements，a total of 4 types of prescriptions were obtained.According to the results of association analysis，the core of drug compatibility was roughly Rhizoma Acori Tatarinowii and Radix Polygalae.Conclusion：The core drugs for the prevention and treatment of Alzheimer′s disease are Rhizoma Acori Tatarinowii，Poria，Radix Polygalae，Herba Cistanches，Fructus Lycii and Radix Polygoni Multiflori.Tonifying kidney and nourishing marrow is the main principle of TCM for treating Alzheimer′s disease.Dissipating phlegm for resuscitation and nootropics and tranquillization are common methods for clinical prevention and treatment of s Alzheimer′s disease，whose classical drug pair for the disease is Rhizoma Acori Tatarinowii-Radix Polygalae.

Keywords Alzheimer′s disease; Medication regularity; Traditional Chinese medicine treatment; Therapeutic principles of traditional Chinese medicine; Compatibility of traditional Chinese medicine; Frequency analysis; Cluster analysis; Association analysis

中圖分类号：R242;R749文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.016

老年性痴呆又称阿尔茨海默病（Alzheime Disease，AD），是发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变[1]。中医学常因髓海失养、痰瘀互结将其归属于“痴呆”“健忘”“郁证”等范畴。临床上，辨证论治是贯穿疾病诊疗的核心，中医通过辨证分型，以“实则泻之，虚则补之”的治疗原则，进行攻补兼施，相比于多奈哌齐、美金刚等药物，临床疗效更突出，优势更显著。而AD多以美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）制定与美国精神病学会《精神疾病诊断和统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）[2]作为老年性痴呆诊断标准，结合此标准，运用SPSS Statistics 21、SPSS Modeler 14.1软件对近25年中医药治疗AD的相关文献进行数据挖掘，探索出用药规律，阐明其用药机制。

1 资料与方法

1.1 资料来源

将运用中药方剂口服治疗AD的临床相关文献作为检索目标，时间从1994年1月至2019年11月，依次对国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）等平台的文献进行检索。并将其获取的文献录入E-study进行采集题录与查重分析，在删除重复文献后，针对文章标题及摘要排除不符合类型要求的文献。最后阅读全文，按照纳入标准及排除标准对文献进行筛选，建立有效的数据库。

1.2 文献纳入标准

1）文献中研究对象应符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）制定与美国精神病学会《精神疾病诊断和统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）中老年性痴呆诊断标准;2）治疗方法以口服中药汤剂为主;3）方剂中有明确的剂量以及药物成分;4）为中医药治疗老年性痴呆临床研究;5）文献中临床患者≥40例;6）文献临床试验结果应表明此方药治疗AD疗效显著。

1.3 排除标准

1）文献类型为综述类、动物实验类以及细胞研究类;2）治疗方法中包含有联合针灸、推拿、西药等各种辅助疗法;3）文献方药剂量组成不明确;4）雷同的中药方进行的实验研究或内容类似的文献。

1.4 建立数据库

将符合要求的文献进行整理，采用Excel 2010软件，纵轴记录每篇文献标题、方剂名称，横轴列举各方剂中单味中药的名称。中药名称以“十一五”国家级规范教材《中药学》[3]与《中华人民共和国药典》（2015版）[4]为标准，录入数据并进行核对。

1.5 数据分析

将Excel中的数据上传至SPSS Statistics 21中，通过统计软件依次对相关数据进行频数分析、聚类分析、关联分析。频数分析与聚类分析在SPSS Statistics 21软件中完成，关联分析在SPSS Modeler 14.1软件中完成。

2 结果

2.1 中药频数分析

本研究通过筛选以及纳入标准排除后共纳入22篇符合要求的文献，包含药物64种，共计使用217频次。其中使用≥5频次的药物共有18种，排名前3位分别是石菖蒲、远志、茯苓、熟地黄。见表1。

2.2 中药聚类分析

通过频数分析后，将使用频次≥5次的中药进行聚类分析。按临床经验可对其分为4类，聚一类：石菖蒲、远志;聚二类：肉苁蓉、巴戟天、炙甘草、茯苓;聚三类：黄芪、丹参、益智仁;聚四类：何首乌、淫羊藿、川芎、熟地黄、山茱萸、党参、枸杞子、当归、白术。见图1。

2.3 中药关联分析

采用SPSS Modeler 14.1软件对64种中药进行关联分析的构建，运用Apriori算法，最小置信度设置为80%，最小支持度设置为20%。结果显示，二药关联表分析中，最大支持度为59.091%，最大置信度为100%，其中石菖蒲-远志、石菖蒲-熟地黄、石菖蒲-何首乌为关联较好的药对，并且从各药物关系网络图可看出石菖蒲为核心药物。见表2、图2。同时由图3可见，各种药还组成了诸多关联环，如石菖蒲-茯苓-远志-熟地黄、石菖蒲-远志-党参-川芎等。在三药关联分析表中，可看出各中药大多以远志、石菖蒲为核心进行药物配对。见表3。在四药關联分析表中，各项的置信度及支持度无明显差别，药物出现的概率大致相同，形成了常用组方药物，分别为石菖蒲、茯苓、远志、肉苁蓉、枸杞子、何首乌。见表4。

3 讨论

3.1 中药频数分析

中医认为痴呆乃本虚标实之证，本虚为阴精、气血不足，髓海失充，脑失所养，标实为气、火、痰、瘀内阻于脑，上扰清窍。从研究结果中可看出，使用≥5频次的中药中，绝大部分为补益药（12/18），其次为祛痰开窍药和行气活血药。而排名前4位依次是石菖蒲、远志、茯苓、熟地黄，其中石菖蒲、远志、茯苓均为豁痰开窍之品，且石菖蒲入心、胃二经，开心窍，益心智，擅于治疗痰湿秽浊蒙蔽清窍之证;远志入心、肾二经，性善宣泄通达，利心窍，逐痰涎，且通肾气，为益智强识之品;茯苓擅利水渗湿，与石菖蒲、远志二药同用，加大祛湿化痰之力;熟地黄为填精益髓之物，归于肝、肾二经，补血养阴，治疗肝肾阴虚诸症。由此可见，治疗AD当以扶正祛邪同时运用，解瘀化痰治其标，补益肝肾治其本。

在用药分析中，石菖蒲为使用频次最多的中药，《神农本草经》中曾记载“石菖蒲，补五脏，通九窍，明耳目，出音声。久服轻身，不忘，不迷惑，延年。”可看出其功效既可通窍祛痰，又可益智提神。有药理研究表明[5-8]，石菖蒲含有大量的挥发油，其挥发油中的β-细辛醚、α-细辛醚等物质可通过中枢神经系统起到益智与护脑的功效。远志作为排第2位的药物，常与石菖蒲君臣搭配，合君药用以健脾祛痰，合臣药用以补肾益智开窍，为治疗痴呆的常用中药，符合AD虚实夹杂的病理性质。有研究证明石菖蒲与远志同用可抑制氧自由基产生[9]，进而加快清除过氧化脂质，有效的防止脑组织损伤，最终达到抗氧化衰老及益智作用。茯苓与远志并列第2位，性味甘、淡、平，甘能补，淡能渗，为利水渗湿之要药。在《世补斋医书》中，其曰：“茯苓一味，为治痰主药，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之动，湿也，茯苓又可行湿。”痰瘀是导致痴呆形成的重要原因之一，与茯苓渗湿祛痰的功效不谋而合[10]。此外，茯苓中的β茯苓聚糖等提取物有抗氧化及延缓衰老等作用[11-13]，并且茯苓在维持神经细胞线粒体的功能起到了重要作用，也应用于治疗某些神经退行性病变[14-16]。熟地黄首次出现于《医学启源·卷之下》中云：“熟地黄，气寒味苦……假酒力则微温……补血虚不足。”具有补养肝肾，益髓生精之效，为痴呆的虚证及基本病机的主要治疗药物[17]。

3.2 中药聚类分析

聚类分析是一种探索性分类方法，通过其相似性或相似程度将药物归聚分类。将符合要求的药物进行聚类，共分4类。第一类石菖蒲、远志为治疗老年性痴呆的主要药物，都有豁痰开窍与宁神益智的功效。由此可见，痰、瘀是中医药防治老年性痴呆的关键切入点。第二类属补益类，肉苁蓉、巴戟天、炙甘草、茯苓依次归肾、脾二经。炙甘草偏补脾阳之气，与生甘草的清泻作用相比，炙甘草更善于补脾和中，使脾气健运，痰源得消[18]。茯苓性味甘淡能补能渗，可健脾补虚，亦能渗湿祛痰，肉苁蓉、巴戟天偏补肾阳，《药性论》曾对肉苁蓉记载到“益髓，悦颜色”，在此强调了补肾健脾是治疗AD的基础。第三类黄芪、丹参、益智仁为健脾活血的药物。黄芪为健脾补气升阳的要药，且可消肿利尿，丹参主血分证，《本草便读》曰“丹参，功同四物，能祛瘀以生新，善疗风而散结，性平和而走血，……味甘苦以调经，不过专通营分。”可看出丹参在活血调经的同时也可化生新血[19]。益智仁归脾、肾二经，具有温脾暖肾的功效，《本草拾遗》称其“益气安神，补不足，利三焦调诸气。”证明在补虚益气的同时须添加活血调经的药物，防止滋腻太过，化生痰湿，损伤脾胃[20]。第四类药物为何首乌、淫羊藿、川芎、熟地黄、山茱萸、党参、枸杞子、当归、白术，其中包含滋阴、补阳、补气、活血、健脾的药物，可将其作为核心药物的佐助药，也可根据聚类分析将其分为2种不同特性的药物分类，如何首乌、淫羊藿、川芎;熟地黄、山茱萸、党参、枸杞子、当归、白术。在临床中医药防治AD过程时，这类药物可能根据疾病的证型在核心药物的基础上进行增减配伍。

从聚类结果来看，这4类药物中第一类为核心药物，主要有祛痰解瘀益智的作用，可见痰浊瘀阻是AD的主要起因。第二类以补肾健脾为主，阐明了补肾与健脾是缓解AD病情的根本路径，而肾精亏耗，气血不足，髓海失养是AD的基本病机。第三类在健脾补肾益气的基础上增加了活血之品，使其补而不滞，滋而不腻，间接反映出气滞、痰浊、血瘀等致病因素。第四类则是常见对应证型配伍药物，可供临床参考。

3.3 中药关联分析

根据关联结果，可以看出二药关联中石菖蒲-远志是支持度与置信度最高的药对，在聚类分析图谱中，也是聚一类的核心药物，二药共奏祛痰开窍，宁神益智之功，且石菖蒲还与熟地黄、何首乌相配对，形成了开窍药+补肾阴、开窍药+补肾阳的组合药对，侧面证实了AD为虚实夹杂的证候特征，当以扶正祛瘀同时进行。另外，通过二药关联分析，可探讨药物之间潜在的相互关系，挖掘出更多的药对，熟地黄-山茱萸为六味地黄丸中“三补”的成分，纯补无泻，滋阴填精，此药对为肾阴亏虚，髓海失养证候的主要遣药方法。石菖蒲-黄芪与石菖蒲-丹参，一个为开窍健脾益气药对，一个为开窍活血调经药对，在一定程度上二药对具有一定的相似性，一者健脾益气以防气不足脾不运而致瘀，一者活血调血以防血不行而致瘀，可见健脾益气，活血化瘀是治疗AD的重要手段。

三药关联大多以石菖蒲、远志为核心进行扩散，排前3位的药对中，石菖蒲、远志、茯苓同时出现2次，充分体现了渗湿祛痰，宁神益智的主导策略。且比较二药关联，三药关联用药范围更小，在治法上，药物的配伍更加具体，大多合用益气活血、补肾益髓、开窍醒神等方法，如石菖蒲-远志-丹参、石菖蒲-肉苁蓉-远志、石菖蒲-远志-益智仁等。

四药关联被收录的药物有石菖蒲、远志、茯苓、肉苁蓉、枸杞子、何首乌。根据关联分析结果，各项支持度一致，出现的概率大致相同，因此以上药物应为防治AD的核心代表药物。石菖蒲、远志、茯苓共为祛痰开窍益智要药，肉苁蓉、何首乌、枸杞子是培补先天，养血益精的代表药物，其中肉苁蓉、何首乌偏于温阳，枸杞子偏于养阴，一阴一阳，共济互生，诸药配伍，填精是其共通之处，又有阳生阴长，阴阳互济共生之妙，以达阴平阳秘之期，充分体现了“阴阳互济”的思想。

綜上所述，老年性痴呆可因年迈体虚、情志因素，久病损耗等不同因素导致不同病证，临床上，病证常常多变，或气、火、痰、瘀诸邪内阻，或精、气、血亏损不足，又或者由实转虚，由虚变实，虚实夹杂，因此须根据病证的标本缓急的不同来采取相对应的理法方药。本研究以老年性痴呆病拟定纳入标准，收录各种不同证型方药，利用统计分析对药物进行系统归纳，总结出补肾益髓是中医药治疗老年性痴呆的基本治则，豁痰开窍、益智安神是临床防治老年性痴呆的常用方法，其对老年性痴呆中药用药规律分析的相关数据与结论，可供临床诊疗参考[21]。

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（2020-05-09收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：湖北省自然科学基金重点项目（2015CFA089）

作者简介：周剑杰（1991.12—），男，博士研究生在读，研究方向：中医药防治脑病的基础研究，E-mail：545629160@qq.com

通信作者：谭子虎（1964.01—），男，博士，主任医师，博士研究生导师，研究方向：中医药防治心脑血管疾病的临床与基础研究，E-mail：tanzihu2008@163.com