糖尿病病人并发肾病危险因素的Meta分析

赵林林，赵志远，牛铭云，李 帆，马慧玲，王亚男，刘怡含，刘化侠*

1.山东第一医科大学护理学院，山东271016；2.山东第一医科大学临床医学院;3.山东第一医科大学第二附属医院

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病病人最常见的微血管并发症之一，是指由糖尿病引起的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)，表现为尿蛋白水平升高和(或)估计肾小球滤过率<60 mL/min,并持续超过3个月，同时排除其他病因引起的慢性肾脏病做出的临床诊断[1]。截至2019年，我国糖尿病病人数量为1.16亿例，预计到2045年，数量将达到1.47亿例[2]。有研究表明，2型糖尿病病人糖尿病肾病患病率高达10%～40%[3]。目前，糖尿病肾病已成为慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的最主要原因之一[4]。糖尿病肾病的发生可能与多种因素有关[5-6]，明确糖尿病肾病发生的危险因素对于早期预防和采取个体化干预措施至关重要。目前，国内外关于糖尿病病人发生肾病危险因素的结论不一。因此，本研究采用Meta分析的方法对糖尿病病人发生糖尿病肾病的危险因素进行系统评价，以期为糖尿病肾病的早期预防和干预提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EBSCO、SpringerLink、BMJ Journals、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang database)、维普(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)中有关糖尿病病人并发肾病危险因素的研究。英文数据库以(diabetes OR diabetes mellitus) AND (diabetic kidney disease OR diabetic nephropathy OR diabetic complication OR microalbuminuria) AND (risk factor* OR relevant factor* OR predictor OR associate factor* OR correlate* OR influence* OR incidence)为检索式，中文数据库以(糖尿病肾病 OR 肾病 OR 肾功能不全 OR 微量蛋白尿 OR 微血管) AND 糖尿病 AND (影响因素 OR 危险因素 OR 相关因素 OR 预测因素 OR 发病因素 OR 高危因素 OR 原因)为检索式。检索方式包括主题词、关键词以及自由词检索。以计算机检索为主，辅以手工检索，为防止遗漏，采用“滚雪球”方式对检索文献的参考文献二次扩大检索。检索时间为建库至2019年7月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究对象：2型糖尿病符合世界卫生组织(WHO)1999年2型糖尿病诊断标准[7]或美国糖尿病学会(ADA)糖尿病诊断标准[8]；糖尿病肾病符合Mogensen糖尿病肾病分期标准[1]或美国肾脏病与透析病人生存质量指导指南(KIDOQI)[9]中糖尿病肾病诊断标准；②研究类型：病例对照研究、队列研究、横断面研究；③研究内容：2型糖尿病进展为糖尿病肾病的危险因素或预测因素；④暴露因素：3项及以上临床研究报告的暴露因素，且各项暴露因素的定义基本相似；⑤中、英文文献。

1.2.2 排除标准

①无法获取全文和数据不完整的研究；②重复发表的文献；③危险因素为基因型；④文献质量过低[纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评分<4分，美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)横断面研究偏倚风险评价标准评分<4分]；⑤综述、专家评论、个案报告。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名研究者按照文献纳入、排除标准筛选文献，分别独立阅读文献题目和摘要，排除明显不相关文献，再进一步仔细阅读全文确定是否纳入。由2名研究者独立进行资料的提取，若出现意见不一致，则通过互相讨论或咨询第3名研究者予以解决。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，如第一作者、发表时间、研究地区、研究类型；②研究对象的基线特征，包括样本量、年龄、糖尿病肾病测定方法等；③暴露的危险因素。

1.4 质量评价

由2名研究者独立评价文献质量，如有分歧由第3方解决。病例对照研究和队列研究按照NOS[10]评价标准进行评价，内容包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素3个部分，满分为9分。总分≥6分的文献认为文献质量较高。横断面研究采用AHRQ推荐的偏倚风险评价标准[11]进行评价，共11个评分项目，分别采用“是”“否”“不清楚”作答。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析，用Stata 15.1软件分析发表偏倚。定量资料以标准化均方差(SMD)及95%置信区间(95%CI)表示合并效应量。二分类变量以比值比(OR值)及95%CI表示合并效应量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验和I2检验进行分析，若P>0.05，I2<50%，则各研究间具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.05，I2≥50%，则各研究间具有异质性，采用敏感性分析异质性来源，在排除临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。当单个危险因素分析纳入文献数>10篇时，采用漏斗图和Begg′s检验分析各危险因素的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

通过数据库初次检索获得相关文献38 173篇。经EndNote X9软件剔除重复文献7 206篇；再通过阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的29 865篇，初步纳入1 102篇文献，进一步阅读全文后，排除文献1 078篇，最终纳入24篇[3,12-34]，其中，中文文献8篇，英文文献16篇，涉及459 375例病人。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

(续表)

2.3 纳入研究的质量评价结果

2.3.1 病例对照研究和队列研究的质量评价结果(见表2)

2.3.2 横断面研究的质量评价结果(见表3)

2.4 Meta分析结果

纳入的24篇文献中共提出了19个影响糖尿病病人发生糖尿病肾病的因素，经Meta分析合并后得到年龄、吸烟、糖尿病病程、收缩压、糖化血红蛋白、视网膜病变、三酰甘油、高密度脂蛋白为糖尿病病人并发肾病的影响因素(P<0.05)。详见表4。异质性检验结果显示，年龄(χ2=3 454.80，I2=100%，P<0.000 01)、糖尿病病程(χ2=1 019.53，I2=99%，P<0.000 01)、收缩压(χ2=210.40，I2=96%，P<0.000 01)、糖化血红蛋白(χ2=210.44，I2=94%，P<0.000 01)、三酰甘油(χ2=260.05，I2=97%，P<0.000 01)和体质指数(χ2=1 741.37，I2=100%，P<0.000 01)异质性较大，进行敏感性分析异质性未见明显改变，故采用随机效应模型进行Meta分析；其他影响因素异质性检验结果提示各研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：除了体质指数差异无统计学意义(Z=1.58，P=0.110)，其他影响因素差异均有统计学意义(P<0.05)，可作为糖尿病病人发生糖尿病肾病的危险因素。

表4 糖尿病病人发生糖尿病肾病的危险因素

2.5 敏感性分析

为检验Meta分析结果的稳定性和可靠性，采用去除权重较大的文献来观察合并效应量是否发生改变。分别对每个危险因素进行敏感性分析，与之前结果比较，基本稳定，提示本研究Meta分析结果较稳定、可靠。详见表5。

2.6 发表偏倚

本研究对年龄、糖尿病病程、收缩压、糖化血红蛋白4个指标纳入文献绘制漏斗图，其结果显示各个指标图形较对称，结合Begg′s检验结果依次为：0.951，0.360,0.283,0.189，提示发表偏倚较小。

3 讨论

3.1 年龄、吸烟对罹患糖尿病肾病的影响

本研究发现，年龄是糖尿病病人并发糖尿病肾病的独立危险因素，与以往研究结果[35]一致。年龄越大的糖尿病病人患糖尿病肾病的风险更高。随着年龄的增加，机体的肾脏结构和功能发生退行性改变，储备功能降低[36]，且老年糖尿病病人常伴有高血压、肾小球肾炎等慢性疾病，无疑会加重肾脏损害。Jiang等[37]研究发现，糖尿病病人年龄每增长5～10岁，患糖尿病肾病的风险增加38%。本研究结果还显示，有吸烟史的糖尿病病人发生糖尿病肾病的风险较高，与Okada等[38]的研究结果一致。分析原因可能是，吸烟使病人胰岛素敏感性降低，易发生胰岛素抵抗，促进糖尿病肾病的发生[39]。Hua等[40]研究发现，烟草中含有的尼古丁会通过增加活性氧的生成和介导Akt磷酸化，从而增加糖尿病病人并发糖尿病肾病的风险。因此，医护人员应加强对病人的健康教育，提高其健康意识，养成良好的生活方式。

3.2 收缩压、糖尿病病程、视网膜病变对罹患糖尿病肾病的影响

国外研究结果显示，高血压，尤其是收缩压是糖尿病病人发生糖尿病肾病的危险因素，且收缩压每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，病人蛋白尿的患病率下降29%[41]。分析原因可能与高血压导致入球小动脉压力升高，肾小球处于“高灌注、高压力、高滤过”状态，使血管内皮细胞和平滑肌细胞硬化，从而造成肾脏损伤有关[42]。然而，糖尿病病人的血压目标值仍存在争议，最近2项Meta分析[43-44]均证明，当病人基线收缩压>140 mmHg时，随访期间血压控制在130～140 mmHg，对肾脏有保护功能。因此，应及早行抗高血压治疗，使血压水平维持在合适范围之内。糖尿病病程反映了糖尿病病人长期暴露于诸多危险因素(如高血糖、高血压和高血脂等)的概况。Mogensen[45]研究发现，大约30%糖尿病病人在发病15年后发展为微量白蛋白尿期。病程的延长使肾脏负担加重，糖尿病肾病的风险增加，这与本研究结果一致。分析原因可能为随着病程的延长，病人体内血清肾损伤分子-1水平升高，进一步损伤肾脏[46]。本研究Meta分析结果表明，视网膜病变是糖尿病肾病的危险因素之一，这与Li等[47]的研究结果一致。分析原因可能与长期血糖控制不佳有关[11]。因此，血糖控制达标至关重要。此外，当糖尿病病人出现视网膜病变时，对其他2种微血管并发症的筛查十分必要。

3.3 三酰甘油、高密度脂蛋白、糖化血红蛋白对罹患糖尿病肾病的影响

本研究发现，三酰甘油、高密度脂蛋白水平是糖尿病病人发生糖尿病肾病的独立危险因素，与Su等[48]的研究结果一致。血脂代谢异常可促进蛋白尿的排泄，加重肾脏功能的损伤，并通过三酰甘油、高密度脂蛋白等指标水平来反映，分析原因可能是血脂紊乱可作用于肾小球系膜细胞上的受体，导致足细胞和系膜细胞的损伤，促进蛋白尿、肾小球和肾小管间质纤维化的进展[49]。本研究结果发现，糖化血红蛋白是糖尿病肾病的独立危险因素。这与Chen等[50]的研究结果一致。糖化血红蛋白反映糖尿病病人近3个月的血糖平均水平，是反映糖尿病病人血糖控制情况的重要检测指标之一。既往研究表明，血糖水平控制在6.5%～7.0%，可降低患糖尿病肾病的风险[51-52]。降糖治疗开始的越早，病人预后受益越大。因此，定期密切监测病人糖化血红蛋白，同时加测空腹及三餐后血糖，可预防糖尿病肾病的发生。

3.4 体质指数对糖尿病病人发生糖尿病肾病的影响

本研究尚不能明确体质指数对糖尿病肾病的影响。这与之前研究结果[37,53]不一致，可能与研究对象的来源和体质指数的分类标准不同有关。Miao等[53]研究发现，体质指数可能与心血管疾病有关，但在肾脏疾病的风险模型中并不考虑，仅在男性中发现体质指数与糖尿病肾病的发病率有关。而Jiang等[37]的研究结果显示，体质指数每增加5 kg/m2时，糖尿病肾病的风险增加16%。

3.5 本研究的局限性

①本研究纳入的文献均为已发表文献，只包含中、英文文献，可能会存在潜在的发表偏倚和选择性偏倚；②部分文献因数据不全而被排除，可能会对研究结果造成影响；③研究间存在异质性，可能与纳入研究的样本量、人群特征和糖尿病肾病评估方法不同有关，建议今后多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证。

4 小结

本研究结果发现，年龄、吸烟、糖尿病病程、收缩压、糖化血红蛋白、视网膜病变、三酰甘油、高密度脂蛋白是糖尿病并发肾病的危险因素。提示医护人员应尽早识别糖尿病肾病高危人群，早期进行健康教育，实施个体化、针对性、多元化的糖尿病肾病防治措施，延缓或避免糖尿病肾病的发生。