减重手术在2型糖尿病中的应用

郭婕 陈文辉 董世梁 董志勇 王存川

减重手术是通过手术干预，对胃肠减容及改道以治疗肥胖症并改善或治愈相关合并症的手术方式。近些年研究发现，减重手术不仅可以治疗肥胖症，还能显著改善糖尿病、高脂血症、高血压等相关合并症[1]。

众所周知，肥胖可增加2型糖尿病风险。肥胖病人通过改变生活方式和药物治疗T2DM的疗效差、失败率高，而减重手术在治疗T2DM方面的有效性及可行性逐渐受到国内外学者的认可，能实现持续性的体重减轻和更高的T2DM缓解率，最终被国际糖尿病联盟(IDF)和美国糖尿病协会(ADA)纳入为治疗糖尿病的手段之一[2-3]。我国于2011年发布的《中国2型糖尿病防治指南》正式将手术治疗纳入到T2DM治疗中[4]。

IFSO 2018年全球减重手术调查显示，常见的术式依次为袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)，Roux-en-Y 胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)、单吻合口胃旁路术(one anastomosis gastric bypass,OAGB)、可调节胃束带术(adjustable gastric banding,AGB)[5]。本文主要叙述主流术式对T2DM的临床效果，以期为减重手术治疗T2DM临床或科研提供证据支持和参考依据。

减重手术

减重手术可追溯到1953年，Varco对一例肥胖病人进行了第一例减重手术，空肠回肠旁路术(Jejunoileal Bypass,JIB)[6]。之后Buchwald和Varco于1971年发现JIB能缓解高脂血症，至此将“代谢”这一概念与减重手术相结合[7]。尽管JIB有着极佳的减重效果，但其术后并发症阻碍此术式的发展。之后随着更安全有效的减重术式的出现及流行，JIB逐渐退出了减重的历史舞台。

目前根据原理减重手术分为以下三类：限制摄入型、营养吸收不良型及联合型。限制摄入型主要包括：可调节胃束带术、SG、胃折叠术(gastric plication，GP)及内镜下胃内气囊置入术(endoscopic intragastric balloon，bioenterics intragastric balloon，BIB)等；吸收不良型主要有：胆胰转流及十二指肠转位术(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)；联合型主要包括：RYGB、单吻合口胃旁路术、迷你胃旁路术(mini gastric bypass，MGB)。目前在我国常见的术式为SG、RYGB、SG+空肠回肠旁路术(JJB)、OAGB[8-9]。以下重点对四个主流手术对T2DM的临床治疗效果以及机制进行归纳综述。

一、RYGB

1966年Mason等[6]的首例水平胃切除术+胃空肠袢吻合术开启了胃旁路术的时代。11年后1977年Ward O.Griffen 及其同事报道了第一例Roux-en-Y胃空肠吻合术(经典胃旁路术)[7]。1994 年，Wittgrove 等[10]首先报道了腹腔镜Roux-en-胃旁路术。RYGB开始迅速流行，并且至今在全球减重手术中仍保持着重要的地位。Ikramuddin等[11]的一项随机对照研究结果发现， RYGB对改善T2DM具有显著的效果，且与SG及药物治疗相比，RYGB能产生更持久的血糖控制效应。这可能与RYGB术后减重作用明显强于SG和药物治疗有关，但有研究发现，血糖缓解情况多出现在术后数天或数周内，而此时体重还未发生明显的变化，因此除去体重这一因素外，还有其他因素共同作用调节机体的糖代谢[12]。虽然对于其中所涉及的生理机制未完全明确，但RYGB的胃肠改道作用对葡萄糖代谢的改善发挥着关键生理作用。研究发现，RYGB术后体内胰岛素敏感性以及β细胞功能均有一定的增强，且血清中GLP-1水平较SG及药物治疗更高[13-14]，这可能是RYGB术后胃排空增快引起GLP-1的反应性增加以及胃肠改道后食物刺激肠道L细胞分泌GLP-1的叠加作用所致。GLP-1分泌增加可抑制胃排空、胰高血糖素分泌及肝脏葡萄糖的生成，促进胰岛素分泌，从而利于葡萄糖代谢[15-16]。但GLP-1并非是唯一因素，术后血清Ghrelin、Petide-YY激素水平的增加，以及术后胆汁酸浓度增加及肠道菌群的改变均与改善葡萄糖代谢相关[17]。早在2009年，LRYGB已被纳入美国T2DM治疗指南，用于治疗肥胖合并T2DM[18]。我国2019年发布的《中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南》中，LRYGB已成为用于治疗肥胖合并T2DM的主要术式之一[19]。

2019年Feng等[20]关于RYGB与常规药物治疗对中国肥胖合并T2DM病人疗效的对比研究发现，术后1年，RYGB的HbA1c、FBG、餐后2小时葡萄糖、空腹及餐后2小时胰岛素值均显著低于药物治疗(P<0.05)，T2DM缓解率达到70%(48%vs3%，P<0.01)。2016年一项关于RYGB与单纯药物治疗随机对照研究的Meta分析结果显示，RYGB组T2DM缓解率显著高于单纯药物治疗组(P<0.001，OR：76.37，95%CI：20.70～281.73)，血清HbA1c水平也较单纯药物治疗组显著降低(MD：-1.25%，95%CI：-1.88%～-0.63%，P< 0.001)[21]。在改善糖尿病方面，RYGB手术治疗比单纯药物治疗更有效。Schauer等[22-24]进一步对单独药物和减重手术RYGB及SG加药物治疗三种方案在改善T2DM的短中期效果进行分析(表1)，结果显示，强化药物治疗加减重手术对血糖控制及减重的效果优于单纯药物治疗，但血糖控制效果随着时间增加有减弱的趋势。2020年一项为期12年的随访结果展示了减重手术对改善T2DM的长期效果，术后12年糖尿病的缓解率由术后第2年的69%降至36%，胰岛素的依赖性也再次增加(术前26%，术后第2年8%，术后12年26%)，除复发外还出现新发病例(发病率为4.3%)[25]。RYGB术后短期内对T2DM的作用效果极佳，远期该效果能否维持尚不明确，目前对于远期效果的研究仍较少，未来需要更多高质量临床研究进一步明确。

表1 RYGB、SG、药物强化治疗后12月、3年、5年随访情况

RYGB在具有较高T2DM缓解率的同时，其术后并发症发生率也高，术后营养不良最常见[26]，此外还有吻合口漏、狭窄、小肠梗阻、消化道出血、内疝等。减重手术是具有一定风险的，2007年一项纳入361项研究，包括85 048例肥胖病人的Meta分析结果发现，RYGB术后30天内死亡率达0.16%[27]。尽管许多研究均证明RYGB对T2DM的改善作用优于单纯药物治疗，但较少对RYGB术后相关风险及术后T2DM的远期效果进行分析。RYGB在改善T2DM方面显著优于其他术式，但值得注意的是，在考虑RYGB能获得更佳T2DM疗效的同时还需考虑手术的潜在风险，因为该风险决定了RYGB治疗肥胖合并T2DM的优点能否被接受。

二、SG

1998年，SG首次被应用于Hess等[28]独立开发的BDP变形手术，在十二指肠转位术中，替代了原有BDP中的远端胃切除术，这一改变降低了倾倒综合征和边缘溃疡的发生风险。SG目前已成为全球最常见的减重术式。许多研究也相继证明，SG不仅仅是一种限制性减重手术，其还能对T2DM有明显的改善[29]。这与SG术后胃排空加快，胃肠道为恢复胃动力，反应性增加GLP-1以及其他胃肠道激素的分泌有关[15-16,30]。2019年我国一项SG与传统药物治疗肥胖合并T2DM病人的疗效分析结果显示，术后1年SG组空腹血糖、HbA1c以及胰岛素抵抗指数均显著低于药物组，且术后1年SG组T2DM完全缓解率(HbA1c<6.5%)、部分缓解率(HbA1c 6.5%～7.0%)均高于药物组(85% vs 9%，88% vs 26%，P<0.05)，短期内SG对T2DM的疗效明显优于传统药物治疗[31]。最近2020年Lee等[32]对SG治疗T2DM远期效果及复发情况进行研究，研究结果显示，术后5年完全缓解率(HbA1c<6.0%)为42.4%，较术后1年(63.7%)明显减少，且在术后1年T2DM完全缓解的37例病人中，有13例病人(35.1%)在术后5年复发，SG术后仍有相当一部分病人出现的远期复发的情况。最新的一些研究发现，RYGB对T2DM的改善效果要优于SG，并且观察到在术后不同时间段内RYGB对T2DM的缓解率均高于SG[33-37](表2)。目前SG术具有操作简单、安全性高、复发率低等特点，并且其在短期内对T2DM有显著改善甚至逆转作用，因此该术式已成为我国治疗肥胖合并T2DM的主要术式之一。但SG对T2DM的远期效果及复发情况尚无高质量研究进行报道。

表2 RYGB与SG对T2DM缓解效果的随机对照试验

三、SG+JJB

SG+JJB是近些年根据SG及RYGB手术原理，结合两种术式的优点而创新改良的新术式，该术式保留了幽门及十二指肠的完整性，使胃与小肠的改道更具生理性，在具有良好的减重及缓解合并症效果的同时，也减少了术后并发症的发生[38]。该术式通过绕过空肠，将胆胰袢与回肠相吻合，使食物直接通过十二指肠进入回肠，促进肠道L细胞分泌GLP-1，GLP-1作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌，同时还可以刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞的凋亡，具有保护胰岛的功能[39]。这一系列的效应是体重减轻前T2DM改善或缓解的主要机制[40]。Alamo等[41]的研究结果表明，SG+JJB术后1年半，T2DM完全缓解率达81.9%，97.6%的病人停用口服降糖药，胰岛素停用率达100%。2019年程玉刚[42]一项关于SG+JJB对T2DM小鼠糖代谢改善作用随机对照研究发现，SG+JJB较SG具有更持久的降糖效果，并且在改善胰岛素敏感性方面长期效果更好。SG+JJB是一种有效的治疗肥胖合并T2DM的手术方法，其技术简单易于操作，保留了十二指肠及幽门的完整性，较其他胃旁路术更符合生理性，术后并发症发生率更低。但目前此术式在T2DM改善方面的研究很少，存在对T2DM的中长期疗效不明确的问题。

四、OAGB

OAGB也称为迷你胃旁路术(MGB)，是RYGB的简化版。在2001年Rutledge报道了第一个改良胃旁路术——“迷你胃旁路术”，管状胃囊与空肠近端空肠环进行吻合，将经典旁路术的两个吻合口减至一个。OAGB对糖尿病改善的作用机制与RYGB类似，包括切除部分胃加快胃排空及胃肠改道，改变胃肠道激素分泌。2017年一项关于OAGB减重及相关合并症减退效果的12年随访研究显示，OAGB的长期结果优于RYGB与SG[43]。最近，一份Meta分析结果指出，OAGB与RYGB相比，OAGB对糖尿病具有更高的缓解率，这可能与OAGB胆胰支长度延长有关[44]。由于该术式较RYGB术中操作更简单，更安全[45]，再加上其对T2DM缓解更佳，因此从2001年改良至今，已成为全球常见4大术式之一。我国关于OAGB术式的研究较少，2020年一项关于OAGB在病态肥胖病人T2DM疗效评价的研究结果显示，完成术后1年随访的25例中，有20例术前合并有T2DM,并且均达到缓解标准(在未使用任何降糖药物情况下HbA1c<6.5%)，短期内缓解率达到了100%[46]。OAGB在短期内对T2DM的改善有显著的效果。在宋天洲等对OAGB术后中、晚期效果评估的研究中，随访5年后，HbA1c由术前的8.9%降至5.9%，T2DM缓解率为64.2%，复发率为15.7%，在完成10年随访的71例病人中，仍有41例(57.8%)病人T2DM完全缓解(完全缓解：HbA1c<6.0%，部分缓解：HbA1c<6.5%)，OAGB在改善T2DM方面具有明显的效果，但仍有大量病人复发[47]。OAGB在改善T2DM方面优于RYGB,在2019年发布的《中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南(2019 版)》中对 OAGB 予以简要介绍[19]，但其术后营养不良及胆汁反流(0.3%)发生率高[48]，具有致胃、食管癌风险，使其应用方面备受争议，因此在一定程度上限制了其在肥胖合并T2DM病人中的应用。

目前，关于减重手术应用于T2DM的研究中均存在以下的问题，包括远期减重或糖尿病缓解疗效、复胖和糖尿病复发情况不明确，术式的选择没有明确的标准和规范，以及在进行减重手术对T2DM疗效分析时缺少了对术后风险的评估。

减重手术对于T2DM的疗效、肥胖合并T2DM的缓解以及减重术式的选择，需要更多多中心、大样本的长期随访证据。尽管现在已经有许多研究证明了减重手术在控制血糖、改善甚至逆转T2DM等方面均显著优于传统药物治疗，但目前研究较多的仍是关于术后T2DM改善情况的短、中期结果，对于长期10年以上的研究仍较少。对于减重手术对T2DM的远期效果如何，术后远期复发率是否增加，对T2DM的缓解情况是否会随着时间推移而减弱，均需要更多的临床证据证明。此外目前的主流是研究减重手术对肥胖病人T2DM的改善情况，那么减重手术是否能用于单独治疗非肥胖型的T2DM，其效果及安全性如何，这均是值得我们更进一步研究的问题。