鼻咽癌放疗失败后手术挽救治疗的研究进展

黄天斌

（梧州市红十字会医院头颈外科 广西 梧州 543000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）作为在我国较为普遍的恶性肿瘤，多分布于我国的南方地区，尤其在广东和广西，因为鼻咽癌在生物学特征、病情机理、结构剖析等方面的特点，多数类型属于分化鳞癌，在接受放射治疗时具有与较高的敏感性，所以在进行鼻咽癌的治疗时首先考虑放射治疗。放疗后5 年生存率仍在50%～75%。在开展根治性放疗以后，还是有一到两成的患者会由于颈部淋巴结残留出现死亡[1-4]。鼻咽癌再次发生的原因多种多样，其中包括有鼻咽癌原发灶和颈淋巴结转移灶范围、病症分期和治疗手段等因素。比如在肿瘤范围比较广或肿瘤乏氧细胞接受放射治疗敏感度下降时，影响放射治疗的疗效，部分鼻咽癌患者会在治疗后局部、区域复发，引起局部区的肿瘤再次出现或者颈部淋巴结出现移动，对于第1 次放疗效果不佳等患者进行解救手术室最为科学等治疗方法，虽然第2 次放疗也具备一定的治疗效果，然而由于鼻咽部位组织出现纤维化，会对放射治疗的敏感性造成负面影响，并且在病灶部位含有大量阻碍放疗的肿瘤细胞，所以要增加放疗的剂量，然而放疗剂量过高会造成患者出现不良反应，所以针对鼻咽癌再次发生等患者选择合适的放射治疗剂量和方法是医务工作者面临的挑战。目前外部照射剂量超过100 Gy 时，二程放疗发生的并发症的概率也显著增加，如永久性听力损害、张口困难、大脑颞叶坏死等，而且患者的5 年生存率较低[5]。若二程或多程放射治疗疗效不佳，可导致局部及颈部软组织创伤重，甚至给患者造成永久放射损害，常伴有骨坏死，手术难以进行，5 年生存率一般低于20%，并且如果在短时间内患者再次接受放射治疗会出现多种并发症。针对患者出现等颈部再次出现或者残留的病变位置，最为有效等治疗方法是进行挽救性手术。利用手术切除为主要手段等综合治疗相较于单独进行放射治疗，不但保证较高的生存率，而且可以有效减少不良反应发生的概率。许多研究资料显示鼻咽癌患者在接受放射治疗后出现残留或者再次复发等情况下进行手术切除以后5 年的生存概率能够达到34%～46%[6-8]。鼻咽癌临床治疗的经验表明，单一放疗手段难以根治鼻咽癌，需要综合治疗，外科手术能够彻底根除鼻咽腔内或侵入咽旁空隙的再次出现的肿瘤，也可以根治性的切除颈部复发的淋巴结，对部分局限性颅底受侵的患者可以做到切除，与二程放疗相比，外科手术无严重并发症，把握好手术适应证，能够保证多数患者得到彻底治疗，而且显著提高了患者的生活质量和治疗率。自1988 年Tu 等[9]外科医生开始涉足鼻咽癌放疗失败后的挽救性手术的报道以来，外科手术挽救治疗取得了令人满意的疗效效果，所以鼻咽癌放疗失败后的手术挽救治疗十分重要[10]。

1.影响鼻咽癌鼻咽局部、颈部淋巴结残留或复发的主要影响因素

（1）肿瘤的生物学特征和放疗敏感性：放疗可以实现对鼻咽癌细胞指数级别的消灭，仅能实现一级动力学等级。电离辐射的杀伤效果主要是针对增殖期细胞。在使用彻底根除剂量进行放射治疗以后，处于静止期的癌细胞仍会出现残留，他们处于一定的条件下会再次出现繁殖，从而引起鼻咽癌的再次发作。

（2）T 分期：颈淋巴结复发与T 分期呈正相关，也就是说原发灶越小，鼻咽癌再次发作的概率越小。陈善义等[11]对211 例鼻咽癌颈部再次发作的患者进行了全面的分析，结果显示T1、T2、T3、T4 期颈淋巴结再次发作的概率分别是5.1%、22.9%、36.5%、26.6%。也有研究人员指出：颈部淋巴结的残存的出现跟临床分期之间呈现出负相关关系，这与鼻咽癌的生物学特征存在关联，临床分期较晚的患者病灶比较容易向鼻咽部后侧转移或者向上到达颅底或者颅内，也就是通常所说的上行，该类鼻咽癌与下行患者相比，颈部淋巴结出现转移概率更小，也即是说临床分期较早等病理其N 分期较晚，所以临床分期对淋巴结的残留具有一定的保护作用[12]。

（3）第1 个放射疗程中淋巴结体积：淋巴结的体积是颈部淋巴结残留的决定性因素，淋巴结动度对残留的影响较小。淋巴结体积越大，则肿瘤核心位置的血液供给就会更少，乏氧细胞比例增加，对放射线越抗拒，就越易残留。

（4）放疗的方式：分阶段放疗与连续放射治疗相比，颈淋巴结复发率分别21.8%和11.9%，差别存在统计学意义。在保证总放射治疗剂量和分割频率不发生改变等前提下，增加分阶段放射治疗所需时间会造成肿瘤细胞出现损伤修复和增加繁殖的概率提高。靶区规划不科学：不管是采取常规放射治疗或者精准放射治疗，靶区规划不科学是引起放射治疗效果不理想的主要因素。周明等[13]对接受NPC 第1 个放射疗程以后颈部淋巴结再次发作的原因进行了整理，提出NPC 放射治疗以后颈部淋巴结再次发作跟N 分期较高、治疗时间过长、靶区遗漏以及剂量过少存在关联。所以，在具有可操作性的因素当中，要保证放射治疗的连续性，保证靶区全面得到照射和剂量等充足。

2.鼻咽癌放疗失败

鼻咽癌放疗失败指的是鼻咽癌患者接受放射治疗以后，癌症的原发部位或者颈部出现转移的部位存在残存或者再次发作。（1）放疗后鼻咽原发病灶残留或复发。鼻咽癌残留是指的是接受根除性放射治疗以后，3 ～6 个月鼻炎部位仍然存在肿瘤，如果肿瘤完全消失后再次出现则被称为鼻炎部再次发作。（2）颈部淋巴结残留或复发。鼻咽癌颈部残留指的是颈部淋巴结接受根除性放射治疗3 个月以后仍然存在，并且通过细胞学检查或者病情机理的确定诊断。鼻咽癌颈部复发指的是颈部淋巴结接受根除性放射治疗3 个月以后不存在，之后患者发生颈淋巴结的肿大通过细胞学检查或者病情机理研究进行疾病的诊断和确认[14]。颈部淋巴结的残存和再次发作对肿瘤的局部控制和患者的生存时间具有直接影响，是鼻咽癌患者生存率的决定因素。临床上常用的诊断方法：针对NPC 再次发作或残存，在临床上进行确认的手段包括纤维鼻咽镜、穿刺活检（FNA）、鼻内镜、CT、PETCT、MRI、B 超等。鼻炎部位放射治疗以后局部区域的组织会出现纤维化，肿瘤残存或者再次发作区域没有明显的界线，在手术前要根据纤维鼻咽镜或者鼻内镜进行检查，确定肿瘤的部位和大小，在直视下开展活体检验。CT 和MRI 检查不仅可以确定肿瘤的位置，还可以观察颅内、咽喉部位空隙、颈部淋巴结转移、血管侵入等问题。MRI 相较于CT，在肿瘤评估、颅内侵入情况观察等方面就有明显的优势。FNA 可以实现对颈部放射治疗不成功或者存在残留确定快速有效的手段，在B 超的辅助下使用能够促进结果准确性的提高。颈部B 超检查可以确定颈淋巴结的数量、方位以及对颈部动脉等侵害等。经过相关检查确定疾病机理，对肿瘤的大小进行评价，有助于制定治疗方案。

3.手术方案

鼻咽癌解救手术手段包括鼻咽原发灶的手术和颈部转移灶的根除。

3.1 鼻咽癌颈部残留或复发的治疗

鼻咽癌颈部残存或者再次复发等治疗手段有化疗、再次放射治疗、手术等，放射治疗科等医生要根据患者个体的实际病情，决定开展解救手术后患者是否再次接受放疗。依旧颈部淋巴结位置转变特征以及病变位置和大小进行各种方法等选择，选取最简单有效的方式实现肿瘤的根除。针对根除性放射治疗后颈淋巴结残存后者再次发作患者，效果最为明显的手段是进行颈部淋巴结清除术。相较于单独接受放射治疗的患者，不但可以促进鼻咽癌患者生存率的提升，而且降低了颈部放疗后遗症的发生率[15-17]。唐秋等[18]对82 例接受NPC 放射治疗以后颈淋巴结再次发作患者的治疗效果进行整理发现。主要采用放射治疗的患者组1、3、5 年总生存率依次为80.80%、37.10%、19.10%，主要采用手术治疗的患者组1、3、5 年总生存率以此为86.70%、66.00%、34.20%，主要采用手术治疗的患者组相较于主要采用放射治疗的患者组其治疗效果更好，他指出NPC 放射治疗以后颈淋巴结再次发作患者的治疗要选取以颈淋巴结清除术为核心的复合治疗手段。（1）手术最佳时机的选择：针对再次发作比较快速，尤其是放射治疗1 年以后需出现局部再次发作做的早期患者利用手术方式进行治疗，可以保证治疗效果减少并发症的出现。（2）手术适应证选择：鼻咽癌颈部残存或再次发作手术的适合治疗的情况包括：①放疗后鼻咽位置原发病灶都能够无通过手术进行切除；②颈部淋巴结放射治疗后有残存或者再次发作；③皮肤局部出现浸润，但未与深部组织出现固定，没有侵入到颈总动脉或颈内动脉；④患者机体未出现远端转移；⑤全身状况良好者，无全身麻醉手术禁忌证，全身其他脏器无严重疾病者[19]。（3）手术治疗方式的选择：全颈清扫术（RND）、优化性颈清扫术（MRND）、区域选择性颈清扫术（SND）和颈淋巴结清除术（LNR）。[20]

全颈清扫术和改良颈清扫术称为广泛切除组，其适应证为淋巴结拓展到多个区域后者半径超过1.5 cm 或淋巴结固定者选用全颈清扫术（RND），仅留存颈总动脉、迷走神经；淋巴结拓展区域不超过2 个，活动半径小于1.5 cm,和颈部皮肤未出现显著纤维化患者选取优化性颈清扫术（MRND）；区域选择性颈清扫术（SND）和颈淋巴结根除术（LNR）也被称为局部切除组。其适应证为对淋巴结仅对一个区存在影响且直径小于3 cm 者行择区性颈淋巴结清扫术（SND）；而对于其中在一个区域单个较小（直径≤1 cm）活动好的独立淋巴结者选择使用颈淋巴结清除术（LNR）[21]。

然而手术手段的选取并未达成统一的认识。以前许多研究人员指出，颈部再次发作等患者通常会累及淋巴结外的组织，要选择采用全颈清除术进行治疗；也有研究人员提出，根据患者等不同情况进行手术方法的选择，研究结果不存在统计学差别，所以针对某些患者采用颈清扫术效果也较好。当前研究人员在手术方法的选择方面统一的认识包括：①淋巴结影响一个区域，具备较好的活动度且半径小于1.5 cm，则采用区域性颈部清除术，具有创伤和机体功能影响小的特点，清除范围的增加并未促进患者生存率等提升却增加了带来的创伤。②淋巴结影响了超过2 个区域，活动半径小于1.5 cm，颈部未出现最显著的皮肤纤维化，则采用优化性颈部清理术。要根据患者淋巴结与周边组织的情况，进行肌肉、血管和神经的留存，促进患者生活质量的提高。③如果患者淋巴影响区域超过2 个或（和）半径超过1.5 cm，则选择根治性颈淋巴结清除术，将患者从乳突、颅骨下端到锁骨上端，从颈中部到斜方肌区域内的一切淋巴结以及脂肪组织进行清除，包括胸锁乳突肌、颈内、外静脉、肩胛舌骨肌、颌下腺、腮腺下极和副神经等组织；如果病变侵入软组织且面积较大，则需要利用胸大肌皮瓣开展修复，手术创伤较大，容易出现重度并发症。楼建林等[22]针对NPC 放射化疗后出现淋巴结再次发作或者残存的患者开展研究发现，NPC 放射化疗后颈部挽救性手术较为安全且效果良好，可以选取优化或区域选择性颈淋巴清扫术进行功能的补充，颈部Ⅰ区和腮腺区淋巴结没有发现转移的患者可以不接受全面清除，但要引起高度关注。

总体来说，颈淋巴清除术安全性较高且治疗效果较好，术后颈部再次发作的概率低于5%。颈淋巴清除术不成功的主要因素是病灶向远端转移，失败概率为31%～34%[23]，术后能够采取化疗进行效果巩固，必要时可局部追加调强放疗。

3.2 鼻咽原发灶手术

因为大剂量的反复放射治疗会造成患者出现各种并发症，因此针对鼻咽局部再次发生的肿瘤选择手术治疗是应用较多的手段。手术治疗难度相对较大，决定因素不仅包括肿瘤的生物学特性，还受到解剖部位的影响，咽喉部位处于头部中间，周围存在许多神经、血管等复杂的结构。不易实现外科显露，无法依据外科手术原则进行整体切除，对手术的适应条件提出了限制。临床上应根据病变部位及范围不同而选择适宜的手术方式。

（1）经口腔硬腭进路。主要适用鼻咽顶部、侧壁及咽隐窝病变，而肿瘤未侵入到咽旁空隙。经过口腔进行插管使患者进入麻醉状态，放入Davis 开口器。在硬腭部切开倒“U”形口。切口位置在腭大孔外部去，从一侧第三磨牙后端，延伸到切牙后1 cm 处，进行转向双侧产生倒“U”形，手术过程要注重对腭大动脉的保护。利用剥离子将硬腭的黏软骨膜剥离，到达硬腭后缘位置，使用骨凿和咬骨钳将一些硬腭骨去除，将鼻底黏膜切开，为显露充分，可去除鼻中隔后份，以扩大术野，把鼻咽部的肿块暴露出来，清除肿瘤，使用电凝帮助患者止血。肿瘤侵入咽侧壁的患者，切开侧硬腭倒“U”形口，往后延伸至舌腭后，根据肿瘤体积将部分或全部软腭切开。使患者咽侧壁肿瘤完全保留出来，沿肿瘤周围使用电刀将黏膜切开，用骨凿将窦突内侧板切开，将肿瘤清除。利用电凝为患者止血，在后鼻孔位置使用碘仿纱条对鼻咽部进行填充，将软腭肌层和硬腭粘骨膜进行缝合。该手术操作简单快捷，出血量和并发症少，不会造成面部瘢痕。然而该方式鼻咽部不能完全暴露，无法对肿瘤超过鼻咽部等患者施行，并且放疗后造成张口困难等患者无法适用。

（2）经鼻侧切开入路。该方法主要针对鼻咽部肿瘤向前影响到鼻腔和鼻窦位置的患者。经口腔插管全身麻醉，切口采用Moure 氏切口，上起眶内上缘，经鼻梁与内眦中点，沿鼻颊沟线绕鼻翼根部向内切开，通过鼻孔将鼻子底部切开，然后把患者翻转，将鼻腔肿物暴露出来，并在直视下进行肿瘤的切除。为了保证手术视野，可以将部分鼻支架骨和上颌窦前壁和内侧壁切除，若病灶过中线可以切除鼻中隔后份，以便扩大拄露。该手术方式操作简单快捷，但手术视野较小，鼻咽部无法完全暴露。

（3）颈侧入路。该方法主要针对咽旁空隙受到影响，病灶未侵入到颈鞘部位等患者。从患者侧颌下到耳朵后部进行切开，颈阔肌下翻瓣，解剖颈部总动脉、颈内静脉、迷走神经。解剖面神经下颌缘支并保护之。在下颌骨底端处将咬肌肉切开，连同腮腺尾叶翻起，在乙状切痕下将下颌骨升支切断，在茎突前方切除咽旁间隙组织。将翼内外板去除，进入鼻咽腔，直视下将肿瘤及周围组织切除。咽旁间隙缺损可用颞肌筋膜瓣或胸锁乳突肌瓣填塞。该手术方式可以较大范围的将咽旁空隙显露出来，手术创伤较小，然而对侧鼻咽侧壁无法完全显露。

（4）经颈颌腭入路。该方法主要针对鼻咽部肿瘤侵入软腭部位或者口咽侧壁出现病变的患者，对患者进行全身麻醉，将受到侵入的气管切开，下唇中间沿颌下到耳后位置切开，将下唇颊瓣翻开，把下颌骨升支去除、切开软腭、口咽侧壁，向上解剖到鼻咽顶，显露咽部、咽旁间隙、颞下窝，将颈内动脉解剖出来，要注意保护舌下神经、颈部大血管和神经。在观察下从下往上把咽侧壁、咽旁空隙及鼻咽部位肿瘤清除。如果肿瘤清除后局部组织未造成大面积损失，则不需要进行组织瓣的移植修复，否则以胸大肌皮瓣或游离的股前外侧肌皮瓣修复，使用肌肉对鼻咽部进行填充，使用皮肤对软腭部位进行修复。将下颌骨进行位置恢复并固定，将切口缝合。该手术方式不仅视野较宽，而且可以从下往上进行解剖，分理出经过咽旁空隙的颈内动脉、静脉及颅神经，减少手术造成的损害。

（5）上颌骨掀翻入路。主要适用鼻咽顶、后、侧壁及咽旁受侵的病变。全麻口腔插管，改良Weber-Fergson切口，眶下水平起开，向外到达颧弓位置。从中央位置将上唇及上硬腭粘骨膜切开，在软硬腭交接位置使切口向外延长到达上颌结节后端，凿开上颌结节与翼突连接。凿开硬腭，电锯切开颧骨，在眶下缘处切开上颌窦前壁。产生以咬肌和面颊软组织为蒂的骨瓣，将其向外翻出，将鼻咽部顶后端、侧壁、耳咽管及咽隐窝及中颅底完全暴露出来。在眼睛注视下，将鼻咽部和侵入咽旁空隙的肿瘤全部清除，连带侵入鼻腔的肿瘤也引起切掉。随后把上颌骨恢复原位，使用钢丝或钛钢板将颧骨和上齿槽骨进行固定，利用碘仿纱条将后鼻孔及鼻腔进行填充，将面部和硬腭黏膜伤口进行缝合。该手术方式尽管创伤较大，但是可以将鼻咽部完全暴露出来，手术视野宽广，能够依据肿瘤清除规范将肿瘤全部清除，弥补了其他手术方式的短板和缺陷。

（6）鼻内镜下鼻咽复发肿瘤切除：该手术方式由Yoshizaki 等[24]2005 年报道，手术过程中先把鼻中隔后段进行切掉，从而保证手术视野，随后在鼻内镜的辅助下，用超声刀与双极电凝将肿瘤完全切掉，手术腔如果出现缺损，采用游离皮片进行修复。

由于原有的手术方式会造成较大的创伤，使患者极易出现并发症，所以许多患者不愿接受手术治疗。随着鼻内镜技术的应用和颅底外科的进步，近年来，内镜下鼻咽癌清除手术（en—doscopic nasopharyngeal carcinoma,ENPG）在NPC 再次发作的治疗中获得了许多的成果，也成为了热点，鼻内镜技术出血量较少，术后患者可以快速恢复，不易引起并发症。陈明远等[25]利用内镜下鼻咽癌清除手术对25 例局部再次发作的NPC 患者开展治疗，1 年生存率为100.00%，局部不再再次发作的概率为86.00%，同时患者没有出现吞咽困难、张口障碍等并发症，未出现围术期死亡，手术效果良好。手术流程是将患者全身麻醉以后，将鼻腔通道进行扩展，利用低温等离子刀头在再次发作位置周围0.5 cm 处将黏膜到骨质切开，用剥离子紧贴骨面剥离黏膜进行切口延伸，随后把病灶及周边组织全部切掉，切除的范围要由肿瘤临床分期决定。张欣然[26]研究了采用鼻内镜治疗的38 例局部残存或再次发作鼻咽癌患者，3 年总生存率达到了89.5%。该手术方式主要并发症是分泌性中耳炎。然而手术存在较高的风险，所以较多应用于鼻咽腔病变患者，肿瘤距颈内动脉距离大于1 cm，与蝶窦的距离超过0.5 cm[27]。此外通过口腔机器人鼻咽清除术也是新进的研究课题，Wei等[28]首次对经过口腔机器人鼻咽清除术进行了报道，该方法可以有效避免并发症的出现，Yin 等[29]提出，器人鼻咽清除术能够有效促进复发性鼻咽癌切除效率的提升，然而缺乏数据支持所以仍处于研究阶段。

综上所述，在鼻咽部解剖流程的基础上，进行过手术会造成较大的创伤加入患者在初次接受放射治疗以后存在肿瘤残留或再次发作，要依据实际情况选取恰当的手术方法开展手术治疗。复发鼻咽癌治疗要依据针对性规律，对患者临床分期等时机情况制定合适的治疗方案，选取恰当等的手术路径，采取综合治疗，保证患者的治疗效果，提高患者的生活质量和治疗率。