中药治疗乳腺增生机制研究进展

周伊宁，解红霞，赵炳聪，周秀芳

1.内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010050；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010050

乳腺增生症（hyperplasia of mammary glands，HMG）是妇女多发的良性乳腺细胞过度增殖性疾病，是由下丘脑-垂体-卵巢轴内分泌功能紊乱导致的乳腺结构异常。属中医学“乳癖”范畴，多因气滞、痰凝、血瘀所致。75%乳腺疾病见于HMG，部分病理学表现的HMG 已被视为乳腺癌癌前病变[1]。目前，应用药物或手术切除是西医治疗HMG 的主要手段。国内多使用激素类药物及维生素治疗HMG。中医药治疗该病具有患者依从性好、不良反应少和标本兼治等优点，能有效改善患者症状、促进预后和恢复[2]，但其治疗机制尚不明确。本文对近5 年中药治疗乳腺增生机制研究进行综述，为中医临床治疗HMG 提供参考。

1 调节性激素水平

下丘脑-垂体-卵巢轴内分泌功能紊乱导致性激素水平失调是HMG 发生的主要原因，西医常采用雌激素调节剂如他莫昔芬片，通过调节激素水平改善HMG。徐玲等[3]对HMG 患者使用加味逍遥散治疗，并进行血清性激素分析发现，60 例患者血清孕酮（P）水平升高，雌二醇（E2）、催乳素（PRL）水平均降低，且均优于枸橼酸他莫昔芬片组。魏谭军等[4]采用ELISA 测定乳腺增生模型大鼠血清E2 和P 含量，经理气散结汤干预大鼠血清E2 含量显著降低，P 含量显著升高。刘穗[5]观察平乳汤对HMG 患者血清性激素水平的影响，发现治疗后E2 及PRL 水平明显降低，P、促黄体素（LH）水平明显升高。连小龙等[6]观察西黄丸对乳腺增生模型大鼠激素水平的影响，发现该药不仅使大鼠血清E2、PRL 水平降低和P 水平升高，而且病理切片中乳腺组织增生形态有所改善，提示该药可能有治疗HMG 作用。尚立芝等[7]对乳腺增生模型大鼠予柴胡疏肝散灌胃后检测血清E2、P、PRL、LH、促卵泡激素（FSH）和促性腺激素释放激素（GnRH）含量，结果显示大鼠血清中除LH、P 含量降低外，其他激素含量均升高。提示中药不仅通过调节一种激素水平抑制乳腺组织增生，且存在多种激素共同调节的机制，体现了中医药理论的整体性思维。

2 调节性激素受体表达

以性激素受体介导的信号传导通路，是目前比较认可的参与乳腺生长、发育及细胞凋亡的机制，性激素受体表达或功能发生改变，可引起该通路传导异常，使乳腺细胞发生过度增殖。中药可通过调节性激素受体表达，产生抗乳腺细胞过度增殖的作用。郭宇飞等[8]观察岩鹿乳康胶囊对大鼠乳腺增生组织性激素受体表达的影响，给药后发现雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达下降，且大鼠乳腺病理变化改善，乳腺组织增生有所抑制。林妮等[9]使用荔枝核皂苷治疗乳腺增生模型大鼠，免疫组化检测发现，给药后大鼠ER、PR 表达降低。胡彦武等[10]研究发现，复方鹿角乳痛宁胶囊灌胃后，大鼠乳腺增生组织ER、PR 蛋白表达显著降低，同时ER 和PR 阳性表达率均降低，提示调节性激素受体表达可抗乳腺增生。吴晓燕等[11]采用Western blot 和RT-qPCR 检测乳康口服液治疗后乳腺增生大鼠ER、PR、GnRH 及GnRH 受体表达量，结果显示，乳康口服液可使大鼠血清和乳腺组织ER、PR 表达降低，同时下调下丘脑GnRH 及垂体GnRH受体表达。蒋宝响等[12]观察香舒丸对实验大鼠增生乳腺组织性激素受体表达的影响，发现香舒丸可下调ERα、PR 蛋白表达，上调ERβ 蛋白表达。上述中药均可调节性激素受体水平，使乳腺组织对E2 的敏感性降低。可见，中药在分子水平上调节多种受体的表达，从多方面对乳腺过度增殖起到抑制或逆转作用。

3 调节免疫功能

通过ER 介导系统，高水平E2 可抑制乳腺细胞免疫功能，减弱细胞自身修复能力，导致免疫分子含量异常。李杰茹等[13]对50 例HMG 患者采用夏枯草口服液治疗2 个月，检测外周血T 细胞亚群数量，发现治疗组患者水平明显升高。连小龙等[14]采用外源激素复制乳腺增生模型，采用ELISA 测定模型大鼠血清白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，结果西黄丸组大鼠血清IL-2 水平升高，TNF-α 水平降低。提示中药可能通过调节机体免疫分子的含量，提高机体对异常反应的敏感性达到抗乳腺增生的作用。

4 改善血液流变学

乳腺增生的发生可能与血液流变学高凝、高黏状态有关。血液流变学指标可判断中药是否可改善乳腺局部微循环病理状态，起到治疗乳房疼痛和肿块的作用[15]。王智兰等[16]使用乳癖内消汤治疗HMG 患者，治疗后患者乳房血流动力学指标Vmax水平上升，阻力指数下降。黄海云等[17]通过血液流变仪测定乳腺增生模型大鼠全血黏度、血浆黏度、红细胞压积和纤维蛋白原含量，结果显示模型组大鼠上述指标均升高，而人参皂苷Rd 可显著降低测定值，表明人参皂苷Rd通过改善模型大鼠血液流变学，达到抗乳腺增生的作用。这与中医学认为冲任失调导致气血壅塞，瘀血阻滞乳房，引起乳房肿块与疼痛的观点相一致。

5 调节细胞增殖/凋亡

乳腺细胞增殖或凋亡活性异常可能导致HMG 的发生，因此，通过调节凋亡相关蛋白表达抑制乳腺细胞增殖或促进其凋亡达到治疗目的。Bcl-2、Bax 在细胞增殖与凋亡相关蛋白中研究较多，同时在细胞增殖过程中，Ki-67 蛋白含量增加。刘景楠等[18]通过体外实验发现，西黄丸药物血清对E2、P 处理后大鼠乳腺上皮细胞凋亡产生明显的诱导作用，使Bcl-2 表达下调，Bax 表达上调。Zheng 等[19]应用消乳散结胶囊治疗HMG 研究发现，消乳散结胶囊可显著减少增生性乳腺小叶腺泡数量，同时减少导管腺上皮细胞层数，从而显著降低血清E2 含量，下调Ki-67 表达，抑制乳腺增生。Li 等[20]采用注射E2-P 法复制大鼠乳腺增生模型，检测Bcl-2、Bax 和Ki-67 蛋白表达，发现商陆总皂苷作用后Bcl-2 和Ki-67 蛋白表达明显下调，Bax 蛋白表达明显上调。提示抑制细胞增殖或促进凋亡可能是中药治疗HMG 不可或缺的机制。

6 增强抗氧化能力

目前认为提高超氧化物歧化酶（SOD）活性和降低丙二醛（MDA）含量是中药治疗HMG 机制之一。李军梅等[21]发现，给予乳腺增生模型大鼠乳结消颗粒，其血清SOD 活性明显增加，MDA 含量明显降低。李杰茹等[22]研究发现，给予乳腺增生模型大鼠乳癖消颗粒干预，其SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，MDA 和8-羟基脱氧鸟苷含量降低。连小龙等[23]研究显示，西黄丸可降低模型大鼠血清MDA 含量，提高SOD 活性，抵抗脂质过氧化，从而治疗HMG。另外，MDA 是E2 诱导乳腺组织发生脂质过氧化后产生的细胞毒性物质，可损伤乳腺细胞，进而导致乳腺增生发生癌变或其他恶性疾病。提示中药可提高SOD 活性、降低MDA 含量抗乳腺组织增生和病变。

7 抗新血管生成

乳腺细胞增殖所需营养大多从血管中获得，乳腺组织过度增生需要不断生成新的血管以增加血液供应，通过减少新血管生成可有效治疗HMG。在新生血管形成过程中，血管内皮生长因子（VEGF）与碱性成纤维细胞生成因子（bFGF）作为特异性因子参与其中。林妮等[24]研究显示，荔枝核皂苷通过降低大鼠乳腺组织VEGF 表达，抑制乳腺组织新血管生成，抗乳腺增生。尚立芝等[7]研究柴胡疏肝散治疗HMG，采用ELISA 测定大鼠乳腺增生组织VEGF、bFGF 含量，发现给药后二者含量均降低，提示柴胡疏肝散可抗乳腺增生模型大鼠新血管生成。谷丽艳等[25]采用E2、P 联合法复制大鼠乳腺增生模型，给予解毒胶囊后VEGF、bFGF 阳性表达率明显降低，同时RT-qPCR结果显示，其基因表达减弱，表明该药可抑制大鼠乳腺增生组织新生血管形成，起到调节和治疗乳腺增生作用。因此，中药可能通过降低乳腺增生组织特异性血管因子的含量、减弱血管内皮细胞分裂功能、减少血液供应而抗乳腺增生。

8 镇痛抗炎

中药可通过镇痛、抗炎等作用缓解HMG 乳房疼痛和肿块等症状。胡彦武等[10]发现，采用光热辐射致痛后，复方鹿角乳痛宁胶囊可明显减少大鼠疼痛反应次数并可减弱疼痛敏感程度，同时延长扭体反应潜伏期，表明该复方具有明显镇痛作用。Wang 等[26]研究利乳康对乳腺增生大鼠抗炎作用，该药减弱环氧合酶2和诱导型一氧化氮合酶过度表达，抑制8-羟基脱氧鸟苷和硝基酪氨酸形成。Chen 等[27]研究玫瑰果多酚对乳腺增生大鼠抗增生作用，采用Western blot 检测蛋白激酶B 和应激活化蛋白激酶在乳腺组织中的表达，发现模型组磷酸化水平明显升高，给药30 d 后磷酸化水平明显降低，表明玫瑰果多酚可能通过调节蛋白激酶B 和应激活化蛋白激酶在乳腺组织的表达、减轻氧化应激和炎症反应而发挥抗乳腺增生作用。

9 小结与展望

HMG 发病因素错综复杂，是机体多环节、多系统共同参与的结果。基于目前临床研究，中医药治疗HMG 具有明显疗效，且有患者依从性较好、不良反应少等优点。这为中药在HMG 临床治疗中应用提供新思路。由于中药成分复杂，其治疗机理尚未阐明。本文总结近5 年中药治疗HMG 机制，从激素水平上看，中药可使E2、PRL 等激素水平降低，P 水平升高，平衡E2/P 比例，还可降低性激素受体表达，降低E2作用下乳腺组织自身敏感性；从组织学上看，中药可抑制乳腺新生血管形成，改善血液高黏状态等；从细胞水平上看，中药可调控凋亡基因及其蛋白表达，降低细胞增殖活力，从而抑制甚至逆转乳腺增生；从药理研究上看，中药具有镇痛抗炎、抗氧化损伤及调节免疫功能。虽然目前对中药治疗机制研究取得一些成绩，但研究不够深入，达不到临床科学、合理、安全的用药原则。因此，需要充分利用系统生物学技术，围绕下丘脑-垂体-卵巢轴进一步揭示中药治疗HMG的机制，这可能成为中医药从整体性上治疗乳腺疾病研究的新方向，也为明确中医药治疗HMG 的优势提供依据。