围绝经期抑郁症与下丘脑-垂体-卵巢轴关系的研究进展▲

王洪雪 高 杰 崔艳艳 王志鑫 王杰琼2,

(1 山东中医药大学中医学院，济南市 250355，电子邮箱：hongxueing@163.com；2 国家中医药管理局重点培育学科中医情志学学科山东中医药大学情志病证研究科研创新团队；3 山东中医药大学药学院，济南市 250355)

【提要】 围绝经期抑郁症是指在生殖机能旺盛状态转向衰退状态的过程中，由于卵巢功能衰退，引起以情绪低落为主要症状的一系列疾病。围绝经期抑郁症的发生与工作压力、社会关系、自身激素水平等多种因素有关。随着人口老龄化的日益加重，围绝经期抑郁症患者将大幅增加，给家庭及社会带来严重影响。下丘脑-垂体-卵巢轴是由下丘脑、垂体和卵巢组成的一个完整而协调的神经内分泌轴。而围绝经期抑郁症状与下丘脑-垂体-卵巢轴有着密切的关系。因此，本文对下丘脑-垂体-卵巢轴与围绝经期抑郁症关系的国内外研究进展进行综述。

围绝经期是妇女绝经前的一个过渡阶段，这一阶段体内激素水平下降导致内分泌系统紊乱，可出现明显的身体和心理问题[1-2]。围绝经期多发生于45～55岁，平均年龄51岁[3]。抑郁症是全球最常见的疾病之一，情绪障碍是抑郁症的核心。有研究表明，女性患抑郁症的几率大于男性[4]，且女性在青春期[5]、孕期前后[6]、围绝经期[7]更易患抑郁症。围绝经期对大多数女性来说是相对顺利的，但有研究表明，26%～33%的围绝经期妇女可出现显著的抑郁症状[8]。围绝经期的持续时间越长，抑郁症的发病率越高[9]。围绝经期抑郁症危害妇女的身心健康，影响日常生活和工作，给家庭和社会造成负担。而下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，HPO)轴是女性的生殖内分泌轴，可以通过激素反馈调节和神经调节完成对女性发育、月经周期和性功能的调节和控制[10]。女性围绝经期HPO轴功能的失调，不仅影响与激素有关的效应器官的功能，还会影响自主神经系统，引起全身一系列复杂的病理变化，导致围绝经期综合征的发生，出现围绝经期抑郁症状[11]。因此，本文就HPO轴对女性内分泌系统的影响机制、围绝经期抑郁症与HPO轴的关系等内容做一综述。

1 HPO轴对女性内分泌系统的影响

HPO轴是指由下丘脑、垂体和卵巢组成的一个完整而协调的神经内分泌系统，它的每个环节均具有独特的神经内分泌功能，并且互相调节、互相影响。分布于下丘脑的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神经元可以分泌GnRH，GnRH可调节垂体促性腺激素促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone,LH)的合成和释放，而FSH和LH可直接作用于卵巢并调节雌二醇和孕酮的分泌[12]。女性的生殖功能具有周期性，对于健康女性而言，卵巢在FSH和LH的作用下发生周期性的排卵和雌二醇/孕酮的生成与分泌，而卵巢分泌的雌二醇/孕酮对下丘脑有关激素的合成、分泌和释放又有反馈性的调节作用，同时GnRH也能直接抑制卵巢的功能[13]。HPO轴这种自下而上和自上而下的相互作用使得正常情况下女性内分泌维持一种相对稳定的动态平衡[14]。目前研究认为，围绝经期作为女性从性成熟期走向老年期的过渡阶段，其本质就是HPO轴衰老的过程，从而影响其他激素变化[15]；具体表现为卵巢功能衰退，卵泡数量迅速下降，雌孕激素分泌减少，从而对下丘脑和垂体的负反馈调节减弱，下丘脑、垂体功能性亢进，导致GnRH、FSH、LH含量增多，引起HPO轴功能紊乱[15-17]。

2 围绝经期抑郁症与HPO轴的关系

HPO轴是女性生理周期维系的关键，是女性第二性征的支持者，其任何环节出现问题都有可能导致妇科疾病。围绝经期女性易出现抑郁症状，而围绝经期抑郁症的本质是HPO轴老化，此时卵巢功能衰退，卵泡数量迅速下降，雌激素分泌减少，对下丘脑、垂体的反馈性抑制作用减弱，导致下丘脑、垂体功能亢进，从而引起HPO轴功能紊乱，进而影响自主神经中枢及其支配的各脏器的功能，出现围绝经期抑郁症状[15]。

2.1 下丘脑对围绝经期抑郁症的影响 下丘脑是较高级的中枢，能够调节内脏活动和内分泌活动，同时也是HPO轴的启动中心[18]。下丘脑主要通过分泌GnRH促使垂体前叶分泌并释放FSH、LH、泌乳素、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素，进而发挥调节HPO轴的作用[18]。王相兰等[19]发现，下丘脑和抑郁障碍相关的前额叶边缘网络脑区存在功能连接，即围绝经期女性静息状态下下丘脑和抑郁相关网络及默认网络存在广泛功能连接，认为下丘脑和围绝经期抑郁症状可能存在相关性。蒋希荣等[15]研究了围绝经期抑郁大鼠，发现GnRH神经元上有β内啡肽受体；β内啡肽是一种活力较强的内源性阿片神经肽,具有止痛、抗抑郁、缓解压力的作用；β内啡肽通过与受体结合可直接抑制GnRH的分泌与释放，从而起到对HPO轴的良性调节作用。杨亚茹等[20]发现，通过增加围绝经期大鼠下丘脑中β内啡肽的含量，可抑制GnRH的释放，进而缓解围绝经期抑郁症状。田硕等[21]认为GnRH及β内啡肽水平的变化可直接反映HPO轴中下丘脑的分泌状态。方肇勤等[22]发现通过延缓下丘脑的衰老，提高其GnRH转录与表达水平，可以改善围绝经期相关症状。姚尧[23]发现，将GnRH激动剂类药物应用于围绝经期妇女，能防止卵巢早衰，改善围绝经期抑郁症状。综上，下丘脑被认为是女性情绪与生殖内分泌系统的关键环节。下丘脑分泌的GnRH可通过对HPO轴的调节作用达到改善围绝经期抑郁症状的目的。

2.2 垂体对围绝经期抑郁症的影响 垂体在下丘脑分泌的GnRH的调整下分泌FSH、泌乳素、LH，而FSH、泌乳素和LH可作用于卵巢，三者共同参与HPO轴的负反馈调节[18]。研究表明， FSH水平与围绝经期抑郁等负面情绪有关[24]，FSH水平迅速上升的女性在围绝经期更有可能出现抑郁症状[25]，而FSH水平降低与围绝经期抑郁症状减轻有关[26]；此外，还有研究发现FSH、LH和雌二醇水平的高变异性与无抑郁症病史的妇女围绝经期抑郁症状的发生率增加有关[27]。许江虹等[28]发现，通过降低围绝经期抑郁患者血清FSH水平，提高5-羟色胺水平，可以改善围绝经期的抑郁症状。谢冰颖等[29]发现，通过上调大鼠雌激素水平及降低卵巢FSH受体、LH受体表达水平，可以达到治疗围绝经期综合征肝郁症的目的。李丽丽等[30]通过抑制围绝经期抑郁大鼠血清FSH、LH的过度分泌，使雌激素保持在较为正常的水平，从而改善大鼠活动度，达到治疗围绝经期抑郁症的目的。芦文娟等[31]认为，通过药物调节围绝经期抑郁女性性激素水平(升高雌激素水平，下调FSH、LH水平)，可以有效减轻其抑郁症状。因此，通过下调垂体FSH、LH等的分泌水平可以改善围绝经期女性的抑郁症状。

2.3 卵巢对围绝经期抑郁症的影响 卵巢是女性重要的生殖器官，受到下丘脑和垂体的调控，但也可以反馈性调节GnRH、FSH、雌激素的分泌。卵巢雌激素水平波动在围绝经期抑郁症病因学中的作用一直是医学界的关注点[8]。雌激素水平波动可能预示抑郁症状，尤其是在生活压力较大的妇女中[27]，而卵巢摘除可能会导致抑郁样行为的出现[32]。苏晓云等[33]发现，去卵巢大鼠的糖水偏爱率降低,悬尾实验中大鼠不动时间延长,说明摘除卵巢的大鼠出现了抑郁样行为。有研究表明，雌激素变化的敏感性增加可能与围绝经期抑郁症的发展有关[8]。Bastos等[34]发现，向去卵巢大鼠海马及杏仁核注射雌激素能够减弱大鼠的抑郁行为。因此，卵巢功能衰退会导致情绪异常的出现，而长期处于抑郁、忧伤等负面情绪的压力下，不仅可以影响HPO轴功能，还可以直接影响卵巢功能[35]。

3 基于HPO轴的围绝经期抑郁症治疗

目前，从HPO轴角度出发治疗围绝经期抑郁症具有很好的疗效。现代医学多采用雌激素替代疗法治疗围绝经期抑郁症，研究发现，单用雌激素可以有效缓解围绝经期抑郁症状[36-37]。传统医学治疗本病的方法较多，王贵贤等[38]采用舒肝颗粒治疗围绝经期抑郁患者，可以提高患者雌二醇水平，降低FSH、LH水平，改善围绝经期抑郁症状；蒋希荣等[15]发现电针刺激能够良性调节围绝经期抑郁大鼠紊乱的HPO轴功能，改善围绝经期抑郁症状。此外，郭莉等[39]采用舒肝解郁胶囊联合氟哌噻吨美利曲辛治疗围绝经期抑郁症，可以降低患者外周血FSH及LH水平,升高雌二醇水平，起到改善抑郁症状的作用。综上，无论是从现代医学还是传统医学的角度来看，基于HPO轴治疗围绝经期抑郁症均可以达到治疗的目的。

4 小 结

近年来，随着老龄化和社会压力的不断增加，围绝经期抑郁症的发病率也随之增加，其作为一种特殊时期的抑郁症状，已经成为临床研究的热点。目前认为围绝经期女性卵巢功能衰退，雌激素分泌减少，机体一时难以调节及适应从而导致的HPO轴系统功能失调，是出现抑郁症状的主要原因。但目前对下丘脑、垂体等脑问题的研究还不充分。此外下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴和围绝经期抑郁症也有着复杂的关系[40]。因此下一步我们仍需要进行更多的研究来证明围绝经期抑郁症与HPO轴的关系。