抗苗勒氏管激素水平预测卵巢相关疾病价值的研究进展▲

王亚静 蒋姗珊 庞俏燕 张亚萍

(广西中医药大学附属瑞康医院妇科，南宁市 530000，电子邮箱：429704814@qq.com)

【提要】 抗苗勒氏管激素是一种糖蛋白二聚体，可以调节性腺、卵泡发育等，在女性生理、病理中发挥重要作用。本文就近年来有关抗苗勒氏管激素预测卵巢相关疾病及辅助生殖预后价值的研究进展进行综述。

人体卵巢是产生卵子、分泌性激素的器官，而卵子的质量、数量及性激素水平直接影响受孕，故卵巢相关疾病，如多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 、卵巢储备功能下降、卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)等是不孕症的重要影响因素。不孕症影响女性的身心健康，甚至影响家庭和睦，给患者带来极大的困扰和压力。及时、准确评估卵巢的储备功能，对卵巢相关疾病进行早期干预，可以提高受孕概率。目前，血清抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)被认为是反映卵巢储备功能的理想指标之一，本文就近年来有关AMH在卵巢相关疾病中的预测价值的研究进展进行综述。

1 AMH的来源

AMH属于转化生长因子-β超家族成员之一，其编码基因位于19号常染色体的p13.3，包含5个外显子，与其他转化生长因子-β基因家族成员不同的是，AMH只在性腺中表达。胚胎在性别分化之前，具有雌性和雄性生殖道细胞，分别称为苗勒管和沃尔夫管，为了建立生殖系统的性别二态性，胚胎消除了两个生殖道细胞原始管道中的其中一个，并维持另一个。女性的苗勒管最终分化为成年雌性生殖道，包括输卵管、子宫、子宫颈和阴道上部等。所以AMH在女性生殖等方面具有重要地位，其对雄性苗勒管的发育有反向作用[1]。抗苗勒氏激素又称为Müllerian抑制物质[2]。

自胚胎形成后卵泡就自主发育，至出生后6个月形成始基卵泡，是女性的基本生殖单位，也是卵细胞储备的唯一形式。AMH对卵泡的发育有重要作用，随着卵泡的生长，其分泌也逐渐减少。女性在出生时及绝经后，血清内几乎检测不到AMH，但在生育期血清内可检测到较高水平的AMH，其能够阻碍原始卵泡的募集，减缓卵泡的消耗[3]，并可刺激促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的分泌，降低卵泡对FSH的敏感性，以防止卵泡池过早耗竭[4]。AMH几乎不受月经周期、性腺激素水平等因素的干扰，可较好地反映卵巢储备功能，故测定血清AMH水平可较准确评价卵巢储备功能[5]。

2 AMH预测卵巢储备功能下降疾病的价值

卵巢储备反映女性的生育潜能及生殖内分泌功能。卵巢储备功能下降是指卵巢内存留的可募集的卵泡数量减少和(或)卵泡质量下降，并且伴有AMH水平降低、FSH水平升高、窦卵泡数减少等，临床表现为生育力的下降[6]。POF功能下降的病因主要有子宫内膜异位症、宫腔或卵巢操作史、POF家族史、放化疗病史及不良生活习惯等[7]，但仍有半数以上的患者病因不明，其发病机制目前尚无统一定论，如果不能及时发现、及时治疗将严重影响患者生育力。目前临床上通过在月经周期第2～3天检测血清性激素六项来评估卵巢功能，包括FSH、黄体生成激素、雌二醇、孕酮等，或结合检测抑制素B、卵巢大小及窦卵泡数等。但是以上性激素水平容易受下丘脑-垂体-性腺轴、外源性激素、其他性腺激素以及月经周期的影响，检测窦卵泡数会受操作者经验及B超仪的精准度影响，而检测血清AMH水平无上述条件的限制，且其水平变化较其他指标更早出现，故能较早反映卵巢储备功能的变化。

2.1 AMH与早发性卵巢功能不全 早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常，FSH水平升高(两次测量时间至少间隔1个月，且FSH>40 U/L)，雌激素水平下降甚至不孕。POI分为三个阶段，即隐匿期、生化异常期和临床异常期，最终可进展为POF，发病率为1%～5%[6]。目前POI的原因尚未完全明确，可能与遗传因素、感染、手术、放化疗、自身免疫性疾病及不良生活习惯等因素有关[6]。隐匿性原发性POI的发病年龄较早，多为30岁以下女性，血清AMH水平小于1.1 ng/mL，故容易被忽视，而后两个阶段的POI患者可被血清性激素六项确诊[8]。对于越来越年轻化的POI患者，如何能更早发现成为妇产科的难题。刘梦娜等[9]发现，由卵母细胞分泌的生长因子骨形成蛋白15、 生长分化因子9参与卵泡发育、成熟及排卵，认为骨形成蛋白15、生长分化因子9突变与POI密切相关。但临床上诊断为POI的患者大多数已经进入生化异常期或临床异常期，所以骨形成蛋白15、生长分化因子9能否作为早期诊断POI的血清学指标值得进一步研究。有学者认为，对于月经周期尚规律的年轻患者，可定期监测血清AMH水平及其他性激素指标，以评估卵巢储备功能，及时发现卵巢功能问题，尤其是母亲绝经年龄过早的女性，其卵巢储备能力下降较快，早期测定血清AMH水平有利于早期发现POI[10]。

2.2 AMH与POF POF是指女性40岁之前出现闭经，并且血清FSH>40 IU/L和雌激素水平降低，伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段[6]。正常情况下，女性在35岁后卵巢功能开始下降，容易出现情绪低落、烦躁等不良情绪，此后逐渐进入更年期。POF可能与遗传、手术、情绪、基因等因素有关，但目前临床上对于POF的发病机制尚未明确[12]。有研究表明，POF患者伴随有不同程度的颗粒细胞凋亡，颗粒细胞mRNA表达减少，提示POF可能与AMH基因突变和多态性有关[11]。有研究证实[13-14]，血清AMH水平在女性青春期达到峰值，此后随着年龄的增长而逐渐下降，是卵巢功能衰退的敏感指标，且血清AMH水平比其他性激素水平能更早地反映卵巢功能的变化，联合检测血清FSH、促黄体生成素、雌二醇水平以及检测窦卵泡数等对早期诊断POF有较高价值。对育龄期女性尤其是有POF家族史者，建议进行常规筛查，及早发现、及早干预，以保护女性健康。

3 AMH与PCOS

PCOS是妇科常见疾病，患病率高达30%[15]，临床表现为月经量少、闭经、不孕，可伴有多毛、痤疮、肥胖等。其病因至今尚未阐明，可能是由某些遗传基因与环境因素相互作用所致[6]。由于AMH参与调控卵泡的发育、募集及优势卵泡的选择等，近年来有学者认为，AMH对于PCOS的诊断具有重要价值[16]。PCOS患者的多囊样卵泡发育停留在小窦卵泡期并分泌AMH，所以患者血清AMH水平异常升高(常大于11 ng/mL)，这与患者卵巢的小窦卵泡数量增多、颗粒细胞分泌过多有关[17-18]。有研究显示，血清AMH水平诊断PCOS的敏感度、特异性较高，因此，建议把检测血清AMH水平作为诊断PCOS的一项指标[19]。但也有学者的研究结果得出不同结论，认为对不同类型的PCOS患者，用血清AMH水平作为诊断指标并非准确，在非典型雄激素水平增高型的PCOS患者中其诊断敏感性仅为65% ，特异性为 62%。由此可见，将血清AMH水平作为诊断PCOS的指标并非可取，仍需要结合常规生化指标、B超等[20]。对于PCOS不孕症患者，AMH对促排卵治疗结果有预测价值，当其最佳临界值为9.49 ng/mL时，预测的敏感性为80%[21]。

4 AMH与辅助生殖技术

很多不孕症患者需要辅助生殖技术来解决生育问题，然而辅助生殖技术能否获得成功受多方面因素影响，如子宫情况、内膜厚度、精子和卵子质量等[22]。卵巢过度刺激综合征是促排卵及行体外受精胚胎移植的严重并发症之一，其机制尚不明确。在施行辅助生殖技术中，卵巢并发症发生率为10%～20%，患者年龄越大，卵巢并发症发生率越高。有研究表明，卵巢过度刺激综合征患者血清AMH水平高于正常人群，提示血清、卵泡液中AMH水平升高可能可以作为预测辅助生殖技术后卵巢并发症、获卵数的指标[23-25]。Goswami等[26]发现，年龄≤35岁的不孕症患者，行辅助生殖技术后其妊娠结局与血清AMH水平无关，而年龄>35岁的患者，血清AMH水平升高，则临床妊娠率及活产率也较高，提示在辅助生殖技术中不能把患者年龄或者血清AMH水平作为预测妊娠结局的指标。因此，AMH可作为预测辅助生殖技术后并发症发生、临床妊娠率、周期取消率的一个指标，如联合检测其他性激素水平更有价值。

5 小结及展望

目前我国临床诊断卵巢相关疾病主要根据血清性激素水平及超声检查窦卵泡的数量，但都有其局限性，目前AMH水平已经成为预测卵巢功能的重要指标。在卵巢功能减退疾病中，血清AMH呈低水平表达，甚至检测不到，而PCOS患者血清AMH水平呈较高表达，从而抑制卵泡募集。在辅助生殖技术方面，AMH水平可以预测卵巢的反应性、妊娠率等。但是AMH仅作为一个血清学指标仍受到不少学者的质疑，仍需要大样本的实验研究证明其对卵巢相关疾病的预测价值，AMH水平的测定有望在卵巢相关疾病的诊断中发挥重要作用。