血尿酸与动脉粥样硬化斑块相关性的研究进展

2021-12-01 07:18郝春艳

广西医学 2021年4期

白莎杨爽郝春艳

(山西医科大学1 第一临床医学院临床医学系,2 第一医院老年病科,太原市 030000，电子邮箱：81523167@qq.com)

【提要】动脉粥样硬化斑块的形成是心脑血管疾病发病的主要机制，斑块的不稳定性与脑卒中、冠心病的发生有关。血清炎性标志物在筛查动脉粥样硬化斑块易损性中具有重要价值，而目前大量的研究表明血尿酸参与斑块的形成并可作为预测斑块稳定性的有效生物学指标。本文就血尿酸与动脉粥样硬化斑块关系的研究进展进行综述。

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)已成为临床上判断心脑血管疾病危险程度的重要因素，其病变程度可有效反映机体内部各种因素所致的血管病变。大量的基础实验及临床研究表明，动脉血管粥样斑块形成甚至斑块的进一步出血及脱落是由血管内膜慢性炎症所致[1]。识别AS不稳定斑块是临床预测脑卒中、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)发生的有效手段，血管内超声、光学干涉断层成像等侵入性的检查手段可准确判断血管内斑块情况[2]，但临床依从性不高，一般不作为判断血管内斑块情况的首选检查方法。目前临床上主要通过动脉血管多普勒超声检查及血清炎症标志物的检测识别斑块性质以进一步评估患者的病情进展[3]。有研究表明，血尿酸具有氧化及抗氧化的双重作用，参与体内炎症反应，血尿酸高水平常提示AS斑块有出血倾向[4]。本文就血尿酸与AS斑块相关性的研究进展进行综述。

1 血尿酸的生成与排泄

尿酸是嘌呤化合物代谢的终产物，如果嘌呤代谢过程紊乱就会增加高尿酸血症的发生率。2017年中国高尿酸血症专家共识[5]表明，在日常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性≥420 μmol/L，女性≥357 μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)。摄入高嘌呤食物是促进血尿酸生成的原因之一，可增加血尿酸水平，但机体的血尿酸主要由内源性代谢途径产生，参与该途径的酶包括磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶等。磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶、黄嘌呤氧化酶浓度、活性升高，或者次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的浓度、活性降低均会增加血尿酸水平[6]。尿酸主要通过肾小管上皮细胞排泄，参与尿酸转运的蛋白基因突变、基因多态性变化和肾脏功能障碍等都可导致尿酸排泄障碍。有一项针对日本人群的研究发现，SLC22A12基因(肾小管上皮细胞编码的尿酸转运蛋白URAT1的编码基因)的变异可导致血尿酸水平减少[7]，提示参与尿酸代谢的相关基因具有多样性。

2 血尿酸在AS斑块形成中的病理生理机制

2.1 血尿酸调节胆固醇代谢,促进脂质蓄积 HDL水平的降低及LDL、三酰甘油和血尿酸水平的增加是AS斑块形成的危险因素[8]。研究发现，尿酸水平的升高可促进斑块中LDL氧化及脂质的过氧化[9]。Nishi等[10]的研究表明，斑块中氧化LDL的增高会增加动脉粥样斑块破裂易损的风险。脂质的蓄积在AS斑块形成早期阶段发挥着关键的作用，该过程中产生大量的氧自由基参与炎性反应，促进了AS的形成，同时伴随细胞因子、蛋白酶的释放，从而降解纤维帽的胶原基质，促使斑块变脆、破裂,影响其稳定性,最终导致脑血管事件的发生[11]。刘明玉[12]采用氧嗪酸钾建立大鼠HUA模型，发现甘油磷脂代谢通路与糖基磷脂酰基醇锚定生物合成通路是与高尿酸相关的脂质代谢通路，通路的异常使HUA大鼠更易出现脂质代谢紊乱。

2.2 血尿酸诱导血管内皮功能障碍,参与血管平滑肌细胞增殖和迁移高水平的尿酸可抑制内皮型一氧化氮合酶蛋白的表达，导致一氧化氮的生成减少，从而导致血管内皮细胞功能障碍[13]。有学者对高尿酸模型大鼠进行研究发现，电压敏感和有机阴离子转运通道使尿酸盐进入平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC),可导致大鼠肾小球面积增生，有机阴离子转运抑制剂可抑制尿酸盐的吸收、SMC的增殖和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)的表达[14]。血尿酸刺激内皮细胞生成趋化因子与黏附分子的生成，两者共同促进SMC迁移、黏附，同时促使浸润的单核巨噬细胞转变为泡沫细胞并且产生细胞因子，诱导细胞凋亡，进一步促使血管狭窄和斑块的不稳定性[15]。

2.3 血尿酸激活炎症通路炎症在动脉粥样斑块的产生和发展进程中发挥重要的作用，其中炎症介质MCP-1是AS及血管疾病重要的趋化因子，血尿酸对SMC有直接的促炎作用，并且可促进SMC中MCP-1的表达[16]。血尿酸还可刺激单核细胞产生白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α[17]。Liang等[18]的研究表明，核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)是参与免疫反应、细胞凋亡、炎症的关键转录因子，在AS斑块形成中发挥至关重要的作用。血尿酸参与了NF-κB的激活并且增强了NF-κB DNA结合效力，有研究表明，可溶性血尿酸可增强小鼠体内固有的炎性反应，促使AS进展；同时血尿酸诱导SMC中C反应蛋白的生成，进而参与AS斑块形成[13]。

2.4 血尿酸促进血管钙化形成动脉血管钙化是其硬化病变的一个主要过程，斑块内膜钙化是其破裂的一个重要危险因素[19]。Yur′eva等[9]的动物实验研究发现，血尿酸水平与动脉壁沉积钙盐的颗粒大小呈正相关，与钙盐的密度呈负相关，钙盐沉积于血管壁是血管钙化的病理过程，其可导致血管壁僵硬度增加与顺应性降低。血管钙化伴随AS可导致心脑血管疾病高发病率和高死亡率。

2.5 血尿酸促进血栓形成血栓的形成与AS斑块密切相关。高水平的血尿酸可促进尿酸结晶的析出，增加血液黏度、诱发血浆5-羟色胺释放、增加血小板数量、诱导体内血小板的激活，从而促进血栓形成，诱发或增加冠状动脉粥样硬化斑块的发生率，甚至增加脑卒中、心肌梗死等心脑血管疾病的发生。

3 血尿酸在AS斑块中的相关研究

3.1 体内外实验研究 Kushiyama等[20]给予敲除载脂蛋白E基因的小鼠口服别嘌呤醇(黄嘌呤氧化还原酶抑制剂)，结果显示小鼠主动脉及主动脉根部的脂质蓄积和钙化得到改善。此外，敲掉小干扰RNA介导的黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)基因后，经乙酰化LDL或极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)处理的鼠J774.1细胞(科研实验使用的单核细胞巨噬细胞)向泡沫细胞的转化受到抑制；相反，XOR的过表达促进了J774.1细胞向泡沫细胞的转化[20]。XOR基因敲除后，J774.1细胞中的重组人类固醇受体RNA激活因子1、B类Ⅰ型清道夫受体、B类Ⅱ型清道夫受体和VLDL受体水平降低，ABCA1(ATP结合盒转运体A1编码基因)和ABCG1(ATP结合盒转运体G1编码基因)的表达增加，从而抑制AS的形成[20]。此外，别嘌呤醇可减少泡沫细胞所产生的炎性细胞因子[21-23]。以上结果表明血尿酸参与AS斑块的形成[20]，XOR抑制剂可预防AS斑块的形成。

3.2 临床研究

3.2.1 血尿酸水平与颈动脉斑块稳定性的关系:AS是脑梗死及其他血栓性事件的根本原因，脑梗死的发生与AS特别是颈部AS斑块的稳定性有密切相关性[24]。顾汉沛等[25]的研究显示，脑梗死患者颈动脉斑块发生率为71.4%,其中不稳定斑块占51.3%,斑块指数与脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸和血尿酸水平均呈显著正相关，且血脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸和血尿酸水平升高与AS及斑块的不稳定性有关。还有研究表明，血尿酸在AS斑块形成的发生发展中起着至关重要的作用，并可作为监测AS的炎症指标[26]。也有研究表明，急性缺血性脑卒中患者血尿酸与颈部AS斑块稳定性呈正相关,降尿酸药物可预防和控制AS斑块所致的血栓事件发生[27]。

3.2.2 血尿酸水平与冠状动脉斑块稳定性的关系:郭华涛等[28]的研究显示，血尿酸水平、颈动脉内中膜厚度值与冠心病患者的冠脉病变狭窄程度、冠脉病变支数、冠脉病变严重程度及斑块的不稳定性呈正相关。袁宁等[29-32]的临床研究显示，血尿酸水平是冠心病患者Gensini积分的独立危险因素，但张晶等[33]的研究显示，仅女性冠心病患者符合此结论，可能与未绝经女性体内雌激素促进尿酸排泄有关。总之，检测血尿酸水平有助于预测冠心病患者ACS的发生以及评估冠脉病变严重程度，对冠心病具有一定的诊断价值[2,34]。

4 降尿酸药物在AS中的临床应用

相关研究表明，血尿酸升高,AS患者病死率和缺血性心脏病的发生率均升高[35]。即使血尿酸属于正常水平，其也可能是颈部AS硬化斑块形成及稳定性的预测因素[35]。血尿酸是AS的潜在干预目标，目前对无症状HUA合并多种心血管危险因素或心血管疾病患者是否应给予降尿酸治疗，还未达成共识[36]，但HUA应早发现、早干预。苏秦等[37]发现，苯溴马隆(一类抑制肾脏对尿酸主动再吸收的药物)能明显降低HUA合并冠心病不稳定心绞痛患者的尿酸水平，并具有抗炎、抗AS的作用。余芬等[38]发现，苯溴马隆与别嘌醇均可有效降低急性脑梗死合并HUA患者的血尿酸水平,减轻机体的炎症反应,有效改善AS的严重程度,且安全性高,但苯溴马隆的治疗效果更为显著。高尚艳[39]的研究显示，实施降尿酸治疗能够明显改善急性脑梗死合并HUA患者预后。以上研究均表明，HUA合并心脑血管疾病患者应该积极给予降尿酸治疗。

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