补骨脂在溃疡性疾病中的应用概述

饶倩如，颜冬梅*，方建和，李 飞

(1.江西中医药大学 院士工作站，江西 南昌 330004；2.四川大学华西医院，四川 成都 610041)

补骨脂为豆科植物补骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)的干燥成熟果实，性温，味辛苦，归肾、脾二经，具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻的功效，外用可消风祛斑，主治肾阳不足所致阳痿遗精、遗尿、尿频、腰膝冷痛、肾虚作喘、五更泄泻；外用治疗白癜风、斑秃[1]。主要含有苯并呋喃苷、香豆素、黄酮、单萜酚类等化学成分[2]。本文采用文献研究法，通过查阅万方、知网、维普、中国生物医学文献等数据库，梳理补骨脂在治疗溃疡性疾病的应用概况以及相关作用机理，以期为广大医药工作者对补骨脂在治疗溃疡性疾病方面的使用和研究提供科学指导。

1 补骨脂在溃疡性结肠炎中的应用

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)属于炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)的一种，病因及发病机制尚不十分明确，其主要临床表现为持续反复发作的黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，其病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，其发病率高、病情反复、疾病负担重[3]。调查发现，UC患者并发结肠癌的概率是正常人的2～3倍，并且发病率随着患病时间、黏膜损伤程度及炎症波及范围的増加而増加[4]。

1.1 临床应用

目前临床上用于缓解症状和维持治疗的药物主要有氨基水杨酸盐制剂、肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂等，但疗效不尽如人意，长期使用存在毒副作用大且停药后易反复发作等问题[5]。中医治疗UC方法多样，大量临床报道显示单独使用中医药即能有效控制溃疡性结肠炎(尤其是轻、中型患者)的急性发作，取得较好的近期疗效，且副作用小、不易耐药。

通过对溃疡性结肠炎临证处方用药频数分析，显示补骨脂在众多用于治疗溃疡性结肠炎的中药中位列第15位[6]，属高频用药。补骨脂性温燥，临床常与肉豆蔻、五味子等组成四神丸，用于治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎[7，8]。吕建勋等[9]采用四神丸治疗40例脾肾阳虚型溃疡性结肠炎患者，治愈9例，显效30例，总有效率为97.5%。以四神丸为基础方组合的溃愈汤灌肠治疗慢性脾肾阳虚型溃疡性结肠炎有效率也达90.32%，与西药组相比有显著性差异[10]。通过对四神丸古今文献的总结和分析，结果表明补骨脂与肉豆蔻是四神丸的核心药对，在临床疗效的发挥中起着至关重要的作用[11]。

此外，补骨脂因能止泻，兼具收涩之性，通过与其他中药组合也用于其他类型溃疡性结肠炎。张鲁豫[12]采用自拟宁肠汤加减治疗溃疡性结肠炎，结果表明：与对照组单纯采用柳氮磺胺吡啶加强的松、颠茄片相比，中药组的有效率(94%)明显高于对照组(72%)。王丽英等[13]则用理脾愈疡汤配合灌肠治疗溃疡性结肠炎，结果表明相较于柳氮磺胺吡啶口服并配合灌肠，疗效更明显。

中医治疗溃疡性结肠炎方法多样，除常用的内服外还有外治法、针灸疗法等。姜晓维[14]选用自拟愈结汤联合中药灌肠再辅以脐疗法治疗慢性溃疡性结肠炎92例，结果显示治疗组(91.30%)有效率明显高于对照组(71.74%)。常虹等[15]则采用协定方肠炎丸结合针刺相关穴位治疗84例脾胃虚弱型慢性肠炎，结果显示治疗组痊愈26例，有效率为85.71%，对照组痊愈15例，有效率为80.00%。

1.2 作用机制

溃疡性结肠炎的进展与炎症因子分泌、免疫异常等诸多因素相关。王燕等[16]研究发现四神丸可明显降低溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜NF-κB p65 mRNA转录水平，抑制NF-κB p65蛋白合成，阻止NF-κB信号通路开放，以减少炎症因子和介质释放。黄小英等[17]则认为四神丸能缓解结肠炎小鼠结肠损伤与其调节外周血CD40/CD40L信号有关。王燕等[18]的研究也证实四神丸能够下调IL-6和升高TGF6化的表达，降低结肠组织中TLR-4 mRNA的含量，抑制炎症反应，调节肠上皮免疫系统，恢复肠黏膜微环境的免疫稳态从而达到治疗溃疡性结肠炎的目的。温肾降浊化瘀方药可能通过介导CD14/TLR4-NF-κB通路相关指标表达，发挥防治UC的效应[19]。

2 补骨脂在消化性溃疡中的应用

消化性溃疡(peptic ulcer disease，PUD)是常见消化系统疾病，主要发生在胃和十二指肠等部位，其发病率在不同国家和地区差异较大。消化性溃疡任何年龄均可能患病，高发年龄为30～49岁，约占所有患者比例的50%[20]。流行病学调查显示，我国消化性溃疡发病率为17.2%，胃溃疡和十二指肠溃疡比例约为1∶2[21]。

消化性溃疡的西医治疗包括抗酸治疗、铋剂和抗菌治疗。临床上常用质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor，PPI)、铋剂和2种抗生素构成四联疗法，在治疗溃疡的同时根除Hp，胃溃疡治疗4～6周、十二指肠溃疡治疗6～8周后，90%以上患者的溃疡可以愈合[22]。但消化性溃疡是一种易复发的慢性病，若未根除Hp，其每年复发率可达50%以上[23-25]。且十二指肠溃疡复发率高于胃溃疡，长期服用NSAID是导致消化性溃疡复发的主要原因，吸烟、饮酒、精神紧张、饮食不规律等不良生活习惯也是复发的诱因[23，24]。随着现代医学的发展，中医药用于改善消化性溃疡也越来越受到重视。

2.1 临床应用

冯福洪等[26]采用四神汤配合西药三联法治疗中焦虚寒型胃溃疡30例，结果表明实验组(96.67%)总有效率明显高于单用西药三联法治疗的对照组(86.67%)，一年复发率实验组(18.0%)显著低于对照组(40.0%)。张大华[27]采用自拟扶脾愈溃汤治疗胃溃疡有效率达78.1%。石红[28]采用兰索拉唑结合四神丸治疗胃溃疡患者80例，结果发现实验组总有效率(97.5%)明显高于单用兰索拉唑治疗的对照组(70.0%)，且实验组(5.0%)不良反应发生率远低于对照组(22.5%)。李兰涛等[29]采用三联疗法联合温胃舒胶囊对根除幽门螺杆菌具有明显疗效。从现有临床应用可以看出中西医结合能提高有效率、降低复发率。

2.2 作用机制

现代药理研究表明温胃舒可对胃黏膜损伤有修复作用，抑制溃疡发展，还可提高胃蛋白酶活性，促进消化酶和消化液分泌，改善患者消化功能，促进胃黏膜微循环和胃动力的改善，动物实验表明温胃舒颗粒对幽门螺杆菌感染小鼠预防胃黏膜损伤有明显作用[30，31]。

3 补骨脂在口腔溃疡中的应用

口腔溃疡(Oral ulcer)是一种常见口腔疾病，临床常见症状为口腔局部疼痛，严重时会影响患者饮食和语言功能。中医认为口腔溃疡虽在口腔内体现病症，但却与脏器功能失调或脏器功能紊乱有关，常见病因有外感燥火风寒暑湿等淫邪，饮食无律催生内火，喜、怒、愁、虑、惊五志活动失调生火，素体阴虚病变生火，过度疲劳困倦、脾虚热窜，先天体质虚弱不足等[32]。

3.1 临床应用

在临床上以补骨脂为君，辅以干姜、党参、生黄芪、当归尾、炙甘草健脾扶正，同时以适量补骨脂外敷，能有效治疗复发性口疮[33]。景怀琦[34]自拟处方用于治疗肾阳不足、虚火上炎之多发性口腔溃疡，亦收到良好效果。中西医结合治疗虚火型口腔溃疡效果也很好，后期随访发现普遍一年内不再复发[35]。

3.2 作用机制

心理因素、环境因素均可能导致机体免疫功能异常从而发生口腔溃疡[36]。局部免疫损伤时，细胞免疫功能下降、T细胞亚群失衡也可导致口腔溃疡[37]。

现代药理研究表明，补骨脂化学成分含有可使皮肤黏膜等部位的组织蛋白及血液凝固的化学物质鞣质，鞣质对金黄色葡萄球菌及皮肤真菌具有显著抗菌作用。研究表明，补骨脂及补骨脂所含化学成分能抑制IL-1α、TNF-α的分泌，升高GSH活性，降低LDH活性以及降低MDA含量，降低p-ERk1/2、IL-1k1及TNF-α 蛋白表达量，抑制 ERK 磷酸化来抑制炎症因子的分泌[38，39]。与此同时，补骨脂素亦通过雌激素样活性，抑制TLR4-IRAK4-NF-κB通路的激活，从而在人牙周膜细胞发挥抗炎作用[40]。

4 补骨脂在糖尿病足溃疡中的应用

糖尿病足溃疡(Diabetic foot ulcer，DFU)是糖尿病的主要并发症，糖尿病引起的足部缺血性、神经性和神经缺血性病变，是由于骨骼结构变化引起的受力不均、周围神经病变、缺血以及感染等因素共同作用导致的足部难愈性创面，溃疡可深达肌肉及骨骼，严重者可导致坏疽[41]。

4.1 临床应用

中医在临床上治疗糖尿病足溃疡通常采取消、托、补三法，马静[42]在探究补法对糖尿病足溃疡中的应用中提到阳中求阴之法，足溃疡容易耗气伤津，火热灼津，往往会出现阴虚之证，在补阴之品中佐以补阳药物，从阳补阴，可选用补骨脂、淫羊藿、桂枝、肉桂补阳药。临床研究表明，在常规治疗基础上加用中药可促进临床治疗效果得到有效提高。吴学苏等[43]在基础治疗上对糖尿病高危足患者加用透骨散熏洗治疗，结果表明加用透骨散熏洗能更好改善糖尿病高危足患者的踝肱指数(ABI)，增加下肢血流速度，从而改善下肢血运状况。高晓欢等[44]则应用扶肾散浊法，予患者服用加味顾步汤治疗糖尿病足31例，结果显示治疗组总有效率为80.6%，明显优于对照组的38.7%，可明显改善糖尿病足患者的临床症状，降低血糖水平，调节机体内环境，纠正氧化应激及炎症状态，降低糖尿病恶变的高危风险。

4.2 作用机制

微生物负荷是影响糖尿病足溃疡伤口愈合的主要原因，PRAKHAR SRIVASTAVA等[45]从伤口区域分离出葡萄球菌、假单胞菌、克雷伯菌、大肠埃希氏菌等多种假单胞菌。孙传秀等[46]采用骨髓基质干细胞(BMSCs)移植技术与中药合用治疗糖尿病足溃疡，结果发现BMSCs配合中药治疗糖尿病足可促进溃疡创面愈合且溃疡局部血管内皮生长因子(VEGF)mRNA和蛋白质水平表达明显增高。

5 结语

上述临床应用资料显示：补骨脂可被用来治疗多种溃疡性疾病，应用方式多样，既有内服又有外用，临床研究表明加用含补骨脂的中药可提高临床疗效，减少复发。但现有原始研究证据质量不高，都是病例报道，缺乏高质量临床研究证据支撑。在今后的研究中应该采用国际公认的临床效果评价方法，客观评价补骨脂及含补骨脂的成药或处方治疗溃疡性疾病的有效性和安全性，以达到规范和指导临床决策、推动临床治疗技术发展、提高药物疗效和安全性的目的。

溃疡病发病机制与机体免疫反应及肠道菌群密切相关。研究表明，肠上皮细胞、树突状细胞、Treg、辅助性T细胞17(Th17)、Toll样受体/核转录因子-κB(TLR/NF-κB)信号通路及NK细胞等多种参与免疫活动的细胞因子均参与溃疡性结肠炎的发病[47]。而各种免疫反应在该病的发病机制中有存在相互协同或拮抗作用，深入研究发病机制，不仅可为疾病发生发展提供理论依据，更有利于开发更有效的临床治疗手段。肠道菌群失衡是诱发溃疡病的另一发病机制，有益菌减少，致病菌增多，致病菌分泌肠毒素能直接损伤肠上皮细胞，破坏肠黏膜完整性，从而诱发一系列炎症及免疫反应[48]。

从现有研究看，补骨脂治疗各种溃疡性疾病的作用机制和作用靶点仍未完全阐明，且无研究表明补骨脂的哪类化学成分发挥作用，未来的研究可以利用溃疡性疾病动物模型或细胞模型，采用现代提取分离技术分离得到补骨脂不同化学成分或组分，以现有研究发现的药物作用机制和作用靶点为路径，筛选有效组分或有效成分。