基于数据挖掘分析韩祖成治疗失眠组方规律

党星星，王 翠，韩祖成 ，袁敏皎，刘晓伶

(1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院脑病二科，陕西 西安 710003；3.柞水县中医医院康复科，陕西 商洛 711400)

失眠症是临床最为常见的睡眠障碍[1]，是指即使有合适的睡眠机会与良好的睡眠环境,但对睡眠的时间和/或睡眠质量仍感觉不满意,且明显影响到日间生活的一种主观感受[2]，具有发病率高、发病时间长、反复发作的特点[3]。我国睡眠研究会发布的一项调查结果显示,我国成年人中失眠发生率高达38.2%,高于欧美等发达地区或国家[4]。失眠虽然有多种治疗方法，但目前仍无特效疗法。现代医学治疗失眠的方法有药物疗法和非药物疗法两类[5]，药物疗法是临床最常用的方法,常用药物有苯二氮卓类药物、褪黑素受体激动剂以及镇静催眠作用的抗抑郁药等[6-8]。有研究表明失眠症患者口服苯二氮卓类药物时间越长，其睡眠质量越差，甚至会出现药物依赖性失眠[9]。药物治疗带来的不良反应是临床医师不可避免的新困扰。中医学将其归为“不寐”范畴[10]，我国古代最早的医书中曾有记载治疗不寐的方药，可见中医治疗不寐有上千年经验，因此采用中医治疗具有鲜明的特色和优势[11]。中医辨证治疗重点在于对症给药,结合患者机体情况,对身体内部环境进行调节,进而完成治愈疾病的目的[12]。

韩祖成教授是全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、陕西省名中医，在治疗失眠方面具有极为丰富的临床经验且疗效显著。本研究通过临床收集病例，采用中医传承辅助系统(V 2.5)，分析挖掘韩祖成教授治疗失眠用药规律、用药特点和组方规律等，整理总结以供同行参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料 本研究选取2019年5月至2020年6月期间就诊于陕西省中医医院脑病二科韩祖成教授门诊，第一诊断为慢性失眠障碍患者的处方，纳入初诊处方共350首。

1.2 研究方法

1.2.1 文献纳入标准：中医诊断标准符合《中医内科学》[10]中不寐的诊断标准；西医诊断标准参考第三版《国际睡眠障碍分类》慢性失眠障碍的诊断标准[13]；经门诊治疗后匹茨堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index Scale，PSQI)评分较治疗前下降；病例的四诊信息及处方书写完整无误，中药名称规范及用量标注明确；患者基本资料均有明确记载；严格确保病例的真实性与有效性。

1.2.2 文献排除标准：年龄在18岁以下、65岁以上的患者；失眠的发生次数小于每周3次且持续时间小于1个月；继发性失眠及外界环境干扰因素引起失眠者；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；情感性精神障碍、精神分裂症和其它严重精神障碍患者；对中药已知成分过敏者；酗酒和/或精神活性药物滥用者和依赖者；妊娠或准备妊娠者；依从性差、不能定期随访。

1.2.3 资料录入：参照《中药学》[14]和《中华人民共和国药典》[15]对中药名称统一规范,如夜交藤统称为首乌藤，炒栀子、山栀子统称焦栀子,炒酸枣仁统称酸枣仁，麸炒白术、生白术统称白术。将收集到的处方录入中医传承辅助平台系统(V 2.5)，为确保数据的准确性，由双人负责数据审核。

1.2.4 统计学方法：通过中医传承辅助平台中的“方剂分析”功能录入数据，建立韩祖成教授治疗关于失眠的数据库，统计用药频次、四气五味及归经，基于关联规则分析组方规律，基于熵层次聚类分析形成新方组合。

2 结 果

2.1 药物频次分析 通过对350个处方进行分析，共涉及117味中药，总用药频次为2710次，其中以安神药、利水渗湿药、健脾药、疏肝药、理气药多见，用药频次≥80的药物共28种，见表1。

表1 失眠症处方用药频次(次)

2.2 药物性味归经统计分析 对117味中药进行性味分析，并按频次从高到低进行排序，药物四气以温性中药出现频率最高，占33.43%(2097/6273)，其次是平、寒、凉、热，见表2。药物五味以甘味中药出现频率最高，占45.04%(4264/9467)，其次是辛、苦、酸、涩、咸，见表3。药物归经主要以心、肝、脾经为主，见表4。

表2 失眠症处方药物四气统计分析

表3 失眠症处方药物五味统计分析

表4 失眠症处方药物归经统计分析

2.3 基于apriori关联规则的组方规律分析 根据方剂数量，设置支持度个数=280，置信度=0.98，进行用药模式分析，依据出现频次大小排列，频次≥280次的核心药物组合，见表5。规则分析按照置信度>0.98 (“a → b”表示当a药出现时，b药也出现的概率是0.98，置信度越高说明这两个药物的关联度越高)的药物组合规则，见表6。

表5 失眠症处方的高频药物组合

表6 失眠症处方的组方规则

2.4 基于熵层次聚类的组方规律分析 基于复杂系统熵聚类，以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，根据方剂数量，设置相关度=5、惩罚度=2，得出药物间关联度分析，其中关联系数在0.049及以上的有30条数据，见表7，演化出3～5味药物的核心组合网络图(图1)，得出用于3味中药新方聚类的核心组合，见表8，通过无监督的熵聚类方法演变出4首新方，候选新方网络图(图1)。

表7 基于熵层次聚类治疗失眠症药对组合

表8 基于熵层次聚类的治疗失眠症核心药对组合

图1 新方核心组合网络图

3 讨 论

失眠作为一种临床常见的病症，其患病率呈逐年上升趋势[16-17]，已经成为多种疾病的独立危险因素,同时能够引起和加重某些慢性疾病[18]，易引发注意力无法集中、易疲劳乏力、嗜睡、心神不安、心悸健忘，以及记忆力严重下降等功能缺损表现，给人们的正常工作和生活带来不良影响[19-20]。《丹溪心法》云：“气血冲和，百病不生。一有怫郁，百病生焉。”认为身心的健康依赖于气血的调和，气血和则百病消。情志致病可引起五脏气机失调，尤以肝气表现最为突出[21]。中医学认为，情志异常首先引起肝脏气机失调，若肝之疏泄功能异常而致肝气郁结，疏泄失职，欲伸不达，魂神受扰便卧不宁[22]。韩祖成教授认为失眠的基本病机为脏腑功能失调，肝郁化火，扰乱心神继而失眠。临床以疏肝健脾、养心安神为治疗大法，自拟解郁安神方，并根据患者病情加减用药。

本文采用中医传承辅助平台分析韩祖成辨治失眠的用药经验，经关联规则和聚类算法，提炼出治疗失眠的常用药物，较全面的反应了韩祖成教授治疗本病的用药规律，进一步挖掘其学术思想。

用药频次分析显示，使用频率最高的前10味中药分别为养心安神药(酸枣仁、柏子仁、合欢皮、百合)，健脾药(白术、茯苓)，养血柔肝疏肝药(当归、白芍、柴胡)，理气解表药(紫苏叶)，充分体现出治疗失眠疏肝健脾，养心安神的用药原则。从药物四气五味分析来看，韩祖成教授治疗失眠的中药药性多偏温平，药味多甘辛苦，药物归经以心、肝、脾经最为多见，出现频次最高的药物为酸枣仁，其次为茯苓、白术等。失眠属心神病变，病位主要在心[23]，《素问》云:“心者,为主守之官,神明出焉”[24]。甘味药多入心、脾经，能补能和能缓，具有补益和中、调和药性、缓急止痛的作用[25]。酸枣仁味甘、酸，多入心、肝经，功用多以养血补肝，宁心安神为主。白术燥湿健脾，茯苓健脾宁心。现代药理研究表明，酸枣仁含有的皂苷、黄酮等成分可拮抗中枢兴奋，增加深度睡眠时间，还可起到有效改善睡眠参数的作用[26-28]。在治疗失眠的核心药物组合中，以酸枣仁-柏子仁、酸枣仁-合欢皮药对出现的频次最高(308次)，白术-茯苓次之(307次)。酸枣仁养心阴、益肝血，清肝胆虚热而宁心安神；柏子仁养心气、润肾燥，安魂定魄，益智宁神，相得益彰，二药相须为用以养血补肝，宁心安神[29-30]；合欢皮味甘性平，归心、脾经，功用多以解郁安神为主，与酸枣仁配伍以解郁宁心安神；白术、茯苓同为健脾常用药物，二药相伍以健脾宁心安神。

基于复杂系统熵聚类及无监督的熵层次聚类分析提取出4个核心组合、4首新方。治疗失眠的新方组合如下：桔梗、山药、白扁豆、柴胡、白芍(新处方1)以疏肝健脾化湿药物为主，针对肝郁脾虚兼有痰湿失眠者；茯苓、当归、白术、茯神(新处方2)以健脾养心安神药物为主，针对心脾两虚失眠者；首乌藤、麦芽、神曲、香橼、佛手、山楂(新处方3)以疏肝理气安神为主兼以消食药物，针对肝郁气结兼有食欲不佳失眠患者；蔓荆子、川芎、菊花、葛根、石菖蒲、郁金、焦栀子、巴戟天、牡丹皮(新处方4)以清心凉血药物为主兼以活血止痛药物，针对心火旺盛兼头痛的失眠患者。

综上所述，本研究基于中医传承辅助平台(V 2.5)系统，对350首处方进行了用药频次、性味归经的统计，以及药对组合、规则关联分析，并对核心组合及新方进行复杂熵聚类运算，结果显示韩祖成教授治疗失眠多从心、肝、脾三脏论治，用药多以疏肝、健脾、养心类药物为主，药性多以温、平、寒为主，药味多以甘、辛、苦为主，体现出其以疏肝健脾、养心安神为核心的治疗失眠组方特点，并演化出4首新方，为日后临床工作提供了新思路。