32例儿童噬血细胞综合征临床特点及预后分析

李艳 周 碧 郭 雷 卢立慧 常 颖 王文鹏 李 宣 高吉照

（徐州医科大学附属医院儿科血液与肿瘤病区，江苏 徐州 221002）

噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是原发或继发性免疫稳态失调引起的过度炎性反应综合征，淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖并分泌大量炎性细胞因子，炎性反应可累及全身多系统、多脏器，临床表现为持续发热、全血细胞减少、肝脾肿大及骨髓、肝脾、淋巴组织发现嗜血现象为主要特征。该病病情进展迅速，病死率高[1-4]。由于HLH的诊断依赖基因或多项实验室检查，故早期明确诊断相对困难，本研究回顾性分析我科收治32例HLH患儿的临床症状、体征及相关实验室资料，探讨影响疾病预后的危险因素，提高对儿童HLH的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集徐州医科大学附属医院儿科血液与肿瘤病区2014年1月至2016年12月确诊HLH的患儿相关临床资料，排除未化疗、转院或失访患儿9例，共计32例患儿纳入研究组，分为生存组（22例）和死亡组（10例）。

1.2 方法 诊治标准依据HLH-2004方案[5]，合并EBV、CMV等感染患儿同步使用更昔洛韦抗病毒，余对症应用抗生素、血小板生成素、粒细胞刺激因子、免疫球蛋白及输血支持。

1.3 统计学分析 使用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布计量资料以 表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布计量资料采用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以百分比或率表示，比较采用Fisher确切概率法；筛选出差异性指标，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 32例HLH患儿中男14例、女18例，中位年龄2（1.02～9）岁，其中≤2岁患儿17例、3～4岁患儿5例、≥8岁 患儿10例。所有患儿病初均有持续发热（100%），热程中位数14 d（3 d～2个月），热型不规则；浅表淋巴结肿大患儿20例（62.50%）；18例患儿肝肿大（56.25%）、19例患儿脾肿大（59.38%）、15例患儿肝脾均肿大（46.88%），肿大范围自肋下至超过脐水平；浆膜腔积液患儿11例（34.38%），包括胸腔、腹腔、盆腔或心包积液；皮疹患儿5例（15.63%）；黄疸患儿21例（65.63%）；出现中枢神经系统病变（CNS）症状者4例（12.50%），表现为抽搐、激惹或嗜睡；合并呼吸系统症状患儿7例（21.88%）；消化道出血患儿3例（9.38%）；腹胀患儿6例（18.75%）；眼睑或肢体水肿患儿 4例（12.50%）；其他症状包括关节疼痛及排尿异常等。死亡患儿10例（31.25%），7例死于诱导治疗期（确诊后8周内），死亡原因包括DIC（2例）、肝衰竭（1例）、呼吸衰竭（1例）、脓毒血症（2例）和侵袭性真菌感染（1例）；存活22例。

2.2 实验室检查 血常规检测，32例患儿HB（88.250± 19.926）g/L、中性粒细胞计数0.87（0.383～1.26）×109/L、PLT 67.5（31.75～121.25）×109/L。其中两系降低患儿9例（28.13%）、三系均降低患儿10例（31.25%）、一系降低患儿11例（34.38%）、三系正常患儿2例（6.25%）。生化检测，32例患儿天冬氨酸转氨酶（AST）113（54～502）U/L，＞ 40 U/L 患儿28 例（87.5%）；丙氨酸转氨酶（A LT）120（56.5～342）U/L，＞40 U/L患儿27例（84.4%）；谷氨酰转肽酶（GGT）145.5（24.5～361.5）U/L，＞40 U/L患儿 22例（68.8%）；总蛋白（61.031±14.066）g/L，＜63 g/L患儿15例（46.9%）；白蛋白（32.775±8.576）g/L，＜35 g/L患儿17例（53.1%）；总胆红素15.25（5.5～45.65）μmol/L，＞ 20 μ mol/L 患儿15 例（46.7%）；间接胆红素4.95（2.525～9.85）μmol/L，＞19 μmol/L患儿3例（9.4%）；直接胆红素4.7（0.65～36.225）μmol/L，＞5 μmol/L患儿16例（50%）；胆碱酯酶（4784.844±1880.645）U/L，＜ 4650 U/L患儿18例（56.3%）；乳酸脱氢酶（LDH）1346.5（681.5～4020.25），＞618 U/L患儿25例（78.1%）；三酰甘油（3.506±1.544）mmol/L，＞3 mmol/L患儿21例（65.6%）；钾离子（3.773±0.584）mmol/L、钠离子135.6（133.15～137.725）mmol/L、钙离子（2.11±0.235）mmol/L、氯离子100.4（97.05～102.85）mmol/L、碳酸氢根离子（21.5±3.798）mmol/L。凝血功能检测，32例患儿凝血酶原时间（PT）（16.436±4.791）s，＞14 s患儿17例（53.1%）；部分活化凝血酶原时间（APTT）（47.168±15.368）s，＞40 s 患儿19例（59.4%）；纤维蛋白原（FIB）1.03（0.703～ 2.146）g/L，＜1.5 g/L患儿20例（62.5%）。32例患儿CD3（74.599±16.111）%；CD4（31.233±11.649）%；CD8（36.293±18.178）%；CD4/CD8（1.308±1.005）%；NK 4（2～12）%，＜5.6%患儿21例（65.6%）。铁蛋白（SF）4089（980.95～30978.75）ng/mL，＞500 ng/mL患儿31例（96.9%）。12例患儿（37.5%）初次骨髓细胞学涂片见到噬血细胞。19例患儿送检可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）及基因，sCD25均明显超过正常范围（100%），8例患儿发现相关基因突变，包括UNC13D突变1例、STXBP2突变2例、XIAP突变1例、ITK突变2例、MVK突变1例、KRAS和THPO突变1例；2例SLE合并HLH、1例幼年特发性关节炎合并HLH、1例种痘样水疱病样淋巴组织增生合并HLH，余22例HLH患儿检出EBV 9例、EBV合并CMV 3例、真菌及肺炎支原体2例、结核杆菌及呼吸道合胞病毒1例。

2.3 差异性指标 存活组和死亡组各项指标比较，血小板、总蛋白、白蛋白、胆碱酯酶、K+、Ca2+、CD4/CD8和脾肿大有统计学差异（P＜0.05）。见表1。

表1 HLH存活组与死亡组各指标比较

2.4 预后相关危险因素 以HLH患儿是否死亡作为因变量，将筛选出的差异性指标即血小板、总蛋白、白蛋白、胆碱酯酶、K+、Ca2+、CD4/CD8和脾肿大为自变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，白蛋白是影响HLH患儿预后的独立危险因素（P=0.020；OR=0.836；95%CI：0.719～0.972）。

3 讨论

HLH发病率低，约80万分之一，儿童患病人数远高于成人，尤其是6岁以下儿童，本组小于6岁患儿22例（68.8%），与报道相符。依据触发因素不同，HLH分为“原发性”和“继发性”两大类[1]。原发性HLH为常染色体或性染色体隐形遗传，本组19例送检基因患儿中，6例符合原发性HLH，其中UNC13D突变1例和STXBP2突变2例分别对应原发家族性（FHL）-3和FHL-5型，XIAP突变1例和ITK突变两例对应原发EBV驱动HLH，6例患儿均拒绝骨髓移植，两例ITK突变患儿1例结疗，另一例后期发展成颅内淋巴瘤，手术切除肿瘤后予淋巴瘤方案化疗目前随访处于无病生存期UNC13D突变患儿结疗；余3例均死亡，原发性HLH患儿预后相对较差，骨髓移植治疗是唯一可能治愈方法[6-7]。继发性HLH为感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制而引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷，对于未检测出目前已知的致病基因，但原发病因不明的患者仍归类于SHLH，本研究中，除外2例SLE合并HLH、1例幼年特发性关节炎合并HLH、1例种痘样水疱病样淋巴组织增生合并HLH和6例原发性HLH，余患儿检测出EBV感染9例（9/22），EBV是SHLH最常见病因[8]，发病机制尚不明确，可能由于EBV感染导致信号淋巴细胞激活因子相关蛋白功能障碍，T淋巴细胞过度活化，Th1细胞因子分泌水平增加，引发细胞因子风暴并导致HLH发生[9]。EBV在我国人群的感染率超过95%[10]，儿童免疫力低，普遍易感，并导致传染性单核细胞增多症、肺炎、心肌炎、淋巴瘤等多种疾病，应重视EBV的预防和治疗。

HLH儿童临床表现无特异性，本组患儿以发热、肝脾大、黄疸多见，浆膜腔积液、皮疹、中枢神经系统（CNS）异常、皮肤出血点和水肿等也时有发生，对于发热且伴肝、脾肿大的患儿需警惕HLH，尤其对于合并抽搐、激惹等神经系统症状患儿，需警惕嗜血细胞综合征合并中枢神经系统受累。本组4例患儿合并CNS受损，2例疾病进展后出现嗜睡、昏迷并很快死亡；另外2例病初即有数次抽搐，前期甲泼尼龙、丙种免疫球蛋白应用，及时确诊后予化疗+鞘注治疗，目前预后良好，我们认为早期的抗炎及封闭抗体治疗一定程度上阻止了疾病的进展。文献报道，对于合并中枢神经系统病变的家族性嗜血细胞综合征，进行造血干细胞移植是可以降低家族性嗜血细胞综合征合并中枢神经系统病变的病死率，并被临床证实为良好的耐受性和有效性[11]。

HLH-2004诊断指南中，血清铁蛋白（SF）水平≥500 ng/mL 是HLH诊断标准之一。本研究中，铁蛋白均明显增高，波动在（980.95～30978.75）ng/mL。Zhao等[12]分析39例嗜血细胞综合征患儿临床资料时，当血清铁蛋白的临界值为934 ng/mL 时诊断嗜血细胞综合征的灵敏度为87.2%，特异度为88.4%。本研究中，19例送检sCD25患儿均示异常升高，sCD25可与活化细胞表面的IL-2R竞争结合IL-2并降低其活性，起免疫抑制作用，是淋巴细胞活化的标志之一，其表达与体内炎症的严重程度成正相关[13]。另外，骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结找到噬血细胞是HLH诊断指标之一，本组患儿病初骨髓发现噬血现象仅12例（37.5%），3例患儿复查骨髓，2例发现噬血现象，说明找到噬血细胞并非HLH诊断成立的必要条件，而对于高度怀疑HLH患儿，当证据不足时可重复骨髓穿刺。本研究显示血清白蛋白是影响HLH患儿预后的独立危险因素，与报道一致，HLH患者低生存率与低血清白蛋白水平相关[14-15]，白蛋白降低的机制可能包括肝功能受损后白蛋白合成减少、大量炎性因子或炎性反应抑制白蛋白产生、疾病对患儿自身营养物质的消耗等。

HLH进展快、病死率高，早期诊断并阻止炎性反应进展对疾病的预后至关重要[16]。临床上对于发热时间长、两系或以上血细胞减少、肝脾大和肝功能异常的患儿，应警惕HLH，尽早完善凝血功能、SF等相关检查；对确诊HLH患儿需筛查基因，继发性HLH患儿化疗同时应积极治疗原发病，而原发性HLH、化疗应答差、或复发患儿建议骨髓移植治疗。