新诊断糖尿病合并NAFLD患者血清高分子量脂联素、HOMA-IR及其比值与肝纤维化的相关性

戈荧 颜文盛 张艳飞

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种以肝细胞内脂质积聚为特征的慢性肝损伤，被认为是我国最常见的慢性肝病之一，发病率高达29.2%且逐年增加，尤其在2型糖尿病患者中具有更高发病率[1-2]。虽然大部分NAFLD患者表现为肝脏组织单纯性脂肪变性的良性状态，与普通人群相比，死亡率似乎没有增加，但仍有10%～20%NAFLD患者可逐渐发展成为肝纤维化，并明显增加肝硬化、终末期肝衰竭和肝细胞癌的发病风险；此外，NAFLD患者肝纤维化的发生是一个动态演变过程，通过早期生活方式干预和药物治疗有可能逆转或延缓其病理过程[3]。因此，评估和识别NAFLD患者的肝纤维化风险对于采取及时的治疗措施显得尤其重要。既往研究[4-6]表明，高分子量脂联素(HMWA)被认为是脂联素发挥抗炎、改善胰岛素抵抗等多种生物学功能的最主要活性形式，其与稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是反映胰岛素抵抗两个不同方面的指标，在2型糖尿病和/或NAFLD发生和发展的病理生理过程中发挥了重要作用。然而，目前国内外鲜见有关HMWA、HOMA-IR及两者比值(A/H)与肝纤维化关系的研究报道。因此，本研究观察新诊断2型糖尿病合并NAFLD患者血清HMWA、HOMA-IR、A/H水平变化，探讨其与肝纤维化的相关性，旨在为这类患者肝纤维化的防治提供更多理论依据。

资料与方法

一、一般资料

2020年5月至2021年5月，选取在广州市花都区人民医院内分泌科收治的279例新诊断2型糖尿病合并NAFLD患者作为研究对象，其中男性160例(57.35%)，女性119例(42.65%)；年龄24～70岁，平均(57.54±7.92)岁。

纳入标准：①年龄≥18周岁；②2型糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版))》中的诊断标准[7]，首次诊断为2型糖尿病，且符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版)》中NAFLD 的诊断标准[2]；③临床资料完整。

排除标准：①近1年来过量饮酒史(男性≥140 g/周，女性≥70 g/周)；②妊娠期或哺乳期妇女；③病毒性肝炎(乙型和丙型)、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、脂肪营养不良、乳糜泄、全胃肠外营养、先天性代谢缺陷等可导致脂肪肝的特定疾病；③长期服用他莫昔芬、钙通道阻滞剂、乙胺碘呋酮、糖皮质激素、异烟肼、甲氨蝶呤等药物者；④2型糖尿病外其他类型血糖异常疾病；⑤合并已知的炎症性肠病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、血液病以及急性感染性疾病和心脑血管疾病等。所有受试者均告知研究目的与用途，并签署知情同意书；本研究符合医学伦理学标准，并经本院伦理委员会批准。

二、研究方法

(一)观察指标 收集纳入患者的基本信息、体格检查及实验室检查。基本信息包括年龄、性别、疾病史等；体格检查包括测量身高、体质量、腰围、臀围、收缩压、舒张压，并计算体质指数(BMI)，BMI=体质量/身高的平方；实验室检查包括白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、空腹胰岛素(FINS)和HMWA，并计算HOMA-IR和A/H，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5[7]，A/H=HMWA/HOMA-IR。

(二)肝纤维化程度评估 采用NAFLD纤维化评分(NAFLD fibrosis score，NFS)对2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化程度进行评估，NFS=-1.675+0.037×年龄+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受损或糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)，肝纤维化被定义为NFS>0.676，无肝纤维化被定义为NFS≤0.676[8]。

三、统计学方法

结 果

一、2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化患病率

2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化患病率为15.77%(44/279)，纳为肝纤维化组；其余235例未伴有肝纤维化的患者，占84.23%(235/279)，纳为非肝纤维化组。

二、单因素分析

2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化的发生与年龄、腰围、PLT、Alb、AST、TG、HMWA、HOMA-IR和A/H有关(P<0.05)，见表1。

表1 单因素分析(±s)，n(%)，M(QL，QU)

三、多因素logistics 回归分析

以患者是否发生肝纤维化为因变量，以单因素分析有统计学意义的指标为自变量，进行多因素logistics 回归分析，结果显示，年龄、腰围、HMWA、HOMA-IR和A/H为2型糖尿病合并NAFLD患者发生肝纤维化的独立影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 多因素logistic 回归分析

四、HMWA、HOMA-IR和A/H比值预测肝纤维化的价值

ROC曲线分析结果显示，A/H比值诊断2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化的AUC明显大于HMWA和HOMA-IR，差异均具有统计学意义(Z=2.768，P=0.006；Z=2.491，P=0.013)；HMWA和HOMA-IR的AUC差异无统计学意义(Z=0.663，P=0.507)。当A/H比值最佳截断值为0.52时，灵敏度为75.00%，特异度为78.72%，见表3、图1。

表3 HMWA、HOMA-IRBMI和A/H诊断2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化的AUC比较

图1 HMWA、HOMA-IR和A/H预测2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化的ROC曲线

讨 论

NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，其特征是在没有过量饮酒的情况下肝脏脂质积累增加，初始表现为单纯性脂肪变性，随后由于长期慢性损伤引起肝脏细胞外基质蛋白的积累，导致10%～20%NAFLD患者可逐渐发展成为不同程度肝纤维化，并明显增加终末期肝病和肝细胞癌的发病风险，已成为一个影响人类健康的全球性卫生问题[1-3]。杨燕等[8]通过分析263例新诊断2型糖尿病合并NAFLD患者的临床资料发现，肝纤维化发生率为12.55%(33/263)；本研究结果显示，新诊断2型糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化患病率为15.77%(44/279)，与上述研究结果基本类似。因此，2型糖尿病合并NAFLD患者具有较高的肝纤维化发生风险，应及时给予评估和适当干预。

目前，较多研究探索可能有助于更好早期区分NAFLD进展性肝纤维化高危人群新的生物标志物。Haghgoo等[9]研究发现，在NAFLD继发进展性肝纤维化患者中，血清HMWA水平显著降低，低水平的HMWA是进展性肝纤维化发生的危险因素；此外，朱雯等[5]研究表明，在非糖尿病人群中，HOMA-IR升高是NAFLD患者继发进展性肝纤维化的危险因素。本研究发现，在新诊断2型糖尿病患者中，与非肝纤维化组相比，肝纤维化组血清HMWA水平明显降低，HOMA-IR明显升高，且低水平HMWA和高水平HOMA-IR均为新诊断2型糖尿病合并NAFLD患者发生继发进展性肝纤维化的独立危险因素，与上述研究结果基本一致；此外，本研究进一步发现，A/H比值与新诊断2型糖尿病合并NAFLD患者发生继发进展性肝纤维化独立相关，且与HMWA和HOMA-IR相比，在区分肝纤维化方面具有更高的预测效能，为肝纤维化的无创性诊断提供了新的工具。分析其中机制可能与以下几个方面有关：首先，胰岛素抵抗为2型糖尿病和NAFLD发生发展的共同机制，而HMWA和HOMA-IR是反映胰岛素抵抗两个不同方面的指标，两者的组合可能更能反映胰岛素抵抗的严重程度[4，10-11]；其次，HMWA主要通过调节肝脂肪沉积、抑制炎症和增强胰岛素敏感性等途径在NAFLD发生发展的病理生理中发挥有益作用，HMWA缺乏可导致胰岛素敏感性进一步降低，从而促进2型糖尿病和NAFLD发生发展[4，12]；此外，2型糖尿病合并NAFLD时，由于肝脏脂肪堆积可诱发肝脏胰岛素抵抗并可加重外周胰岛素抵抗，导致HOMA-IR进一步升高，由此引起的高胰岛素血症增强了肝脏对血清游离脂肪酸的摄取并促进了肝脏脂肪生成增多和促炎脂肪因子分泌增多，而以HMWA为代表的抗炎脂肪因子分泌减少，从而加重肝细胞损伤[13]。因此，HMWA缺乏可能与2型糖尿病和NAFLD发生、发展密切相关，增加HMWA水平的干预措施可能对改善2型糖尿病和NAFLD及其相关并发症具有重要价值。

综上所述，HMWA、HOMA-IR和A/H比值与2型糖尿病合并NAFLD患者发生继发进展性肝纤维化密切关联，A/H预测继发进展性肝纤维化具有较高的准确性，对这类人群的肝纤维化早期筛查具有重要参考价值。但本研究存在一定的局限性，研究对象为单中心，而且排除了部分不愿意参与研究或不符合研究标准个体，不能排除选择偏倚；其次，未能分析生活习惯、食物模式等对结果的影响；此外，本研究为横断面分析，未能确定A/H比值与肝纤维化之间的因果关系。因此，在后续研究中，需开展多中心前瞻性研究，通过增加样本量验证A/H比值与2型糖尿病合并NAFLD患者发生继发进展性肝纤维化的关联，并进一步深入探讨其中相关机制。