治疗甲状腺结节、乳腺增生、子宫肌瘤中药复方的用药共性规律

张莹莹， 凌 霄， 李春晓*， 江 程， 金艳涛， 陈 萍

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，中药临床评价技术河南省工程实验室，河南 郑州 450000；3.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南 郑州 450000)

甲状腺结节、乳腺增生、子宫肌瘤发病率近年来呈上升趋势，危害着女性身心健康。甲状腺结节是指人体甲状腺细胞异常增生后在甲状腺内出现的团块[1]，属于中医“瘿瘤”范畴；乳腺增生是一种乳腺的慢性良性增生性疾病，主要表现为乳房有形状、大小不一的肿块、疼痛，与月经周期相关[2-3]，属于中医“乳癖”的范畴；子宫肌瘤是女性生殖器官中常见的良性肿瘤，由平滑肌和结缔组织组成，属于中医“癥瘕”范畴，占女性生殖器官良性肿瘤的52%[4]。王营营等[5]发现，甲状腺损害患者同时伴有乳腺增生、子宫肌瘤的阳性率达94.3%；汪涛等[6]认为，三病发病机理均与下丘脑-垂体-腺体相关；林兰[7]认为，情志因素是三病共同病因，同为气滞、痰凝、血瘀，临证中可“异病同治”。本研究采用文献数据挖掘技术，对文献中治疗甲状腺结节、乳腺增生、子宫肌瘤的中药方剂、中成药的组方用药配伍规律进行考察，以期找到三病的用药共性规律，探索相关组方的核心药物，为后期深入研究治则治法和临床遣方组药提供数据基础。

1 资料与方法

1.1 数据来源 中国期刊全文数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方)、维普中文期刊服务平台(维普)、PubMed数据库。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 方案完整、诊断信息明确、方剂组成完整、用药方法明确的临床研究文献。

1.2.2 排除标准 ①动物实验；②文献方案不完整；③名医经验总结、综述、Meta分析；④重复收录；⑤非中药口服治疗；⑥按月经周期治疗。

1.3 文献检索 以“甲状腺结节”“瘿瘤”“子宫肌瘤”“癥瘕”“乳腺增生”“乳癖”“异病同治”“异病同证”“用药规律”为检索词，通过阅读文章标题及摘要进行初步筛选并下载，共搜集到相关文献1 633篇，通过阅读全文结合纳入、排除标准选定732篇，筛去无具体用药信息、重复处方、舍弃随症加减药物，最终得到567首中药复方基础方。

1.4 数据规范 以2020年版《中国药典》和“十一五”国家级规划教材《中药学》为标准，对药物名称、功效类别、性味归经进行标准化处理，如“花粉”统一为“天花粉”，“法半夏”“清半夏”统一为“半夏”，“龙牡”统一为“龙骨”“牡蛎”。中成药(包含丸、散、膏、丹、口服液等剂型)拆解为具体药物，如甲瘤丸录为夏枯草、当归、珍珠母、牡蛎、昆布、丹参，若一种药物有多个性味归经，则分别录入。

1.5 数据录入与核对 将方剂编号及具体药物组成录入Excel 2016软件，分别建立治疗甲状腺结节、乳腺增生、子宫肌瘤的中药复方及其性味归经的数据库。录入完成后的数据由双人核对，以确保数据准确性。

1.6 数据分析 通过SPSS 22.0软件对中药及其功效类别、性味归经进行频次统计，对高频中药进行系统聚类分析。以SPSS 14.1软件为数据挖掘工具，对高频中药进行关联规则分析和可视化关联网络展示[8]。

2 结果

2.1 描述性分析

2.1.1 中药功效类别及使用频次 治疗甲状腺结节的中药复方共151首，涉及药味238种，累积使用频次2 120次；治疗乳腺增生的中药复方共276首，涉及药味228种，累积使用频次3 659次；治疗子宫肌瘤的中药复方共126首，涉及药味223种，累积使用频次1 621次。治疗三病的常用药功效以清热药、补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药为主；任意两病之间亦有相同药类，其中甲状腺结节、乳腺增生均有平肝息风药、祛风湿药，甲状腺结节、子宫肌瘤均有消食药，乳腺增生、子宫肌瘤均有理气药、止血药；每个疾病又有单独药类，如乳腺增生有安神药，子宫肌瘤有温里药、收涩药；三病均用到的高频药物有夏枯草、牡蛎、茯苓、甘草、当归、香附等；任意两病之间也有相同高频药物，其中甲状腺结节、乳腺增生均有浙贝母、柴胡、白芍；甲状腺结节、子宫肌瘤均有莪术；乳腺增生、子宫肌瘤均有川芎、赤芍；三病又都有其独有的用药特点，如甲状腺结节单独用到的高频药物有半夏、陈皮、玄参、海藻，乳腺增生单独用到的高频中药有郁金、瓜蒌、青皮、穿山甲，子宫肌瘤单独用到的高频中药有三棱、桃仁、牡丹皮、黄芪、桂枝、鳖甲。具体见表1～2。

表1 药物功效类别分布

表2 中药使用频次分布

2.1.2 中药四气、五味、归经 三病常用药四气均以温、平、寒为主，五味均以苦、甘、辛为主，归经均以肝经、肺经、胃经、脾经、肾经为主。具体见表3～5。

2.2 聚类分析 采用SPSS 22.0软件分析模块中的系统聚类，选择组间联接聚类方法，以欧氏距离平方为度量间距绘制树状图[8]，对治疗甲状腺结节的前35味(累积占比69.7%)、乳腺增生的前35味(累积占比71.8%)、子宫肌瘤的前40味(累积占比68.0%)高频中药进行聚类分析。

表3 中药四气分布

2.2.1 甲状腺结节 调整度量间距为23.5，共得到6组聚类数据，其中C1为海藻、昆布、黄药子、青皮，由海藻玉壶汤[9]化裁，具有消痰软坚、疏肝破气的功效，可治疗肝郁痰凝证；C2为赤芍、丹参、桃仁、连翘、皂角刺，是聚类新处方，其中赤芍、丹参清热凉血、祛瘀通经，桃仁活血祛瘀，连翘、皂角刺消肿散结，五药相伍可清热凉血，祛瘀散结，治疗痰瘀互结证；C3为莪术、三棱、浙贝母、牡蛎、陈皮、白芥子，由《寿世保元》中的莪术散化裁，配伍浙贝母、牡蛎、白芥子，有破血消癥、化痰散结的功效，可治疗痰瘀互结证；C4为夏枯草、香附、川芎、枳壳、柴胡、白芍、当归，由《外科正宗》中夏枯草汤化裁，可疏肝行气、活血散结，治疗气滞血瘀证；C5为玄参、生地黄、山慈菇、麦冬，由《温病条辨》中增液汤化裁，具有滋阴润燥、化痰散结的功效，可治疗痰热蕴结证；C6为茯苓、白术、黄芪、党参、郁金、甘草、黄芩、半夏、厚朴，由六君子汤化裁，有益气健脾、行气化痰的功效，可治疗脾虚痰凝证。具体见图1。

图1 治疗甲状腺结节高频中药的聚类分析图

2.2.2 乳腺增生 调整度量间距为23.5，共得到5组聚类数据，其中C1为茯苓、白术、当归、白芍、柴胡、香附、郁金、青皮、牡蛎、山慈菇、夏枯草、浙贝母、瓜蒌、半夏、陈皮，是以逍遥丸合夏枯草汤为主，配伍郁金、青皮、牡蛎、山慈菇、瓜蒌、半夏，具有疏肝健脾、化痰散结的功效，可治疗肝郁脾虚痰凝证；C2为海藻、昆布、穿山甲、皂角刺、王不留行，此药组是聚类的新处方，方中海藻、昆布来源于海藻玉壶汤，可消痰散结，治疗瘿瘤、瘰疬，穿山甲、王不留行具有活血通经的功效，常相伍治疗气血阻滞经络之乳汁不通[10]，皂角刺可消肿排脓，五药相伍有化痰散结、活血通络的功效，可治疗痰瘀互结证；C3为桃仁、红花、赤芍、橘核、延胡索、川楝子、莪术、三棱、丹参，以莪术散为主方，配伍桃仁、橘核、川楝子、丹参，具有疏肝理气、活血祛瘀的功效，可治疗气滞血瘀证；C4为淫羊藿、鹿角霜、熟地黄，此药组是聚类的新处方，其中淫羊藿、鹿角霜补肾壮阳，熟地黄滋补肝肾、填精益髓，相伍可治疗肾虚、冲任不调证；C5为川芎、枳壳、甘草，来源于血府逐瘀汤，具有疏肝理气、活血止痛之效，可治疗气滞血瘀证。具体见图2。

图2 治疗乳腺增生高频中药的聚类分析图

2.2.3 子宫肌瘤 调整度量间距为23.5，共得到6组聚类数据，其中C1为莪术、三棱、海藻、昆布、丹参、香附、穿山甲、皂角刺、牛膝、桃仁、牡丹皮、桂枝、赤芍、茯苓，以莪术散和桂枝茯苓丸为主方，配伍海藻、昆布、丹参、穿山甲、皂角刺、牛膝，具有破血消癥、化痰散结的功效，可治疗痰瘀互结证；C2为白芍、生地黄、柴胡、当归、川芎、红花、枳壳，由血府逐瘀汤化裁，具有活血化瘀、行气止痛之功效，可治疗气滞血瘀证；C3为牡蛎、夏枯草、白花蛇舌草、半枝莲，是聚类的新处方，方中牡蛎软坚散结，夏枯草清肝泻火、散结消肿，白花蛇舌草、半枝莲清热解毒、化瘀利湿，相伍可治疗痰湿瘀滞证；C4为鳖甲、土鳖虫，来源于鳖甲煎丸，两药相伍一静一动，一柔一刚，相反相成[11]，共奏活血化瘀、软坚散结之功效，可治疗痰瘀互结证；C5为半夏、陈皮、黄芪、白术、党参、甘草、浙贝母、鸡内金、山药，以六君子汤为主，配伍浙贝母、鸡内金、山药，具有益气健脾、化痰散结的功效，可治疗脾虚痰湿证；C6为蒲黄、五灵脂、山楂、乌药，由失笑散化裁，具有活血祛瘀、散结止痛之功，可治疗肾虚血瘀证。具体见图3。

图3 治疗子宫肌瘤高频中药的聚类分析图

2.3 关联规则分析 以SPSS 14.1软件为挖掘工具，构建“数据源(Excel表)-类型-Apriori算法-网络”关联规则数据流[8]，对治疗甲状腺结节的前35味、乳腺增生的前35味、子宫肌瘤的前40味高频中药进行关联规则分析，设置合适支持度、置信度、最大前项数，得到强关联药物组合。

2.3.1 甲状腺结节 强关联药组共有20条，可分为3类，分别为①莪术→三棱(置信度94.12%)，与牡蛎、浙贝母、柴胡、陈皮、半夏、夏枯草配伍，具有破血消癥、化痰散结的功效；②海藻→昆布(置信度90.24%)，与半夏、玄参、青皮、浙贝母等配伍，具有化痰散结、活血行气的功效；③以茯苓→党参&白术(置信度93.75%)为主的强关联药组，以及与甘草、莪术、陈皮、浙贝母等的配伍，是四君子汤主要组成，具有益气健脾、化痰散结的功效。置信度≥90%、支持度≥10%、最大前项数为5、提升>2.00的强关联药组见表6。

表6 治疗甲状腺结节高频中药的关联规则(提升度>2)

2.3.2 乳腺增生 强关联药组有20条，可分成3类，分别为①莪术→三棱(置信度81.25%)、莪术→三棱&柴胡(置信度80.56%)，具有破血消癥、疏肝解郁的功效；②海藻→昆布&柴胡(置信度81.08%)，具有疏肝解郁、化痰散结的功效；③以茯苓→白术&当归(置信度87.76%)为主，加减变化的强关联药组，来源于逍遥丸加减，具有疏肝解郁、养血健脾的功效。置信度≥80%、支持度≥10%、最大前项数为5、提升>2.00的强关联药组见表7。

表7 治疗乳腺增生高频中药的关联规则(提升度>2)

2.3.3 子宫肌瘤 强关联药组有10条，可分为2类，分别为①三棱→莪术与丹参、昆布、鳖甲、香附、牡丹皮、黄芪等配伍，主要是复方莪术散加减[12]，具有温阳助气、活血化瘀的功效；②以牡丹皮→桂枝&茯苓&桃仁&赤芍(置信度93.33%)为主加减的药组，为桂枝茯苓丸加减，具有活血化瘀、缓消癥块的功效，主治瘀阻胞宫证。置信度≥93%、支持度≥10%、最大前项数为5、提升>2.00的强关联药组见表8。

表8 治疗子宫肌瘤高频中药的关联规则(提升度>2)

2.4 可视化网络 通过SPSS 14.1软件“图形”模块的“网络”功能，可显示最大链接项数80，以下弱链接15，以上强链接35，对治疗甲状腺结节的前35味、乳腺增生的前35味、子宫肌瘤的前40味高频中药进行可视化关联网络展示，直线的颜色越深，药组关联性越强；线越粗，药组出现频率越大，结果见图4～6。由此可知，治疗甲状腺结节高频中药中夏枯草与柴胡、牡蛎、浙贝母关联性较强，柴胡与夏枯草、白芍、浙贝母关联性较强；治疗乳腺增生高频中药中柴胡与白芍、香附、当归关联性较强，白芍与柴胡、当归关联性较强；治疗子宫肌瘤高频中药中莪术与三棱关联性较强，赤芍与桃仁关联性较强。

图4 甲状腺结节用药网络图

图5 乳腺增生用药网络图

图6 子宫肌瘤用药网络图

3 讨论

3.1 频次结果分析 从中药功效类别来看，排名前4位的为清热药、补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药，三病病程较长，气滞、痰凝、血瘀日久可致正气虚衰，正气不足又可致气血运行不畅[13]，故治疗以补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药为主，补益与攻伐并用，驱邪而不伤正；肝郁化火，煎灼肾精阴液[14]，虚火内生，故临床皆以清热药为主。此外，三病治疗中亦有针对次要兼症的用药，如甲状腺结节用到了解表药、利水渗湿药；乳腺增生用到了理气药、解表药；子宫肌瘤用到了止血药、理气药。从四气五味来看，三病常用药四气均以温、寒、平为主，五味均以苦、甘、辛为主，苦味能泄热、燥湿、坚阴；甘味能补益、和中；辛味能行气行血；药物“性”“味”联系紧密[15]，苦温燥湿，苦寒清热，甘温益气，甘寒养阴，甘苦温合用，可益气、健脾、祛湿[16]。从归经来看，三病常用药均以归肝经、肺经、胃经、脾经、肾经为主，木郁则侮金克土，木失疏泄，久病则子盗母气，累及肾水，故治疗三病的常用中药主归肝、肺、脾、胃、肾经。

3.2 系统聚类结果分析 三病均有来源于莪术散的药组，其中甲状腺结节是以莪术散中的莪术、三棱，配伍浙贝母、牡蛎、白芥子等，在活血祛瘀的基础上偏于化痰散结；乳腺增生是以莪术散为主，配伍橘核、川楝子、丹参等，疏肝泄热与化瘀散结并重；子宫肌瘤是莪术散合桂枝茯苓丸，配伍海藻、丹参、穿山甲、皂角刺、牛膝等，偏于活血消癥、逐瘀通经。另外，任意两病亦有相似药组，甲状腺结节和乳腺增生均有以夏枯草汤加减的药组，夏枯草汤主治瘿瘤、瘰疬，乳腺增生是以夏枯草汤合逍遥丸加减，在活血散结的基础上偏于疏肝解郁；甲状腺结节与子宫肌瘤均有由六君子汤化裁的药组，具有益气健脾、化痰散结的功效；乳腺增生和子宫肌瘤均有以血府逐瘀汤加减的药组，具有活血化瘀、行气止痛的功效。甲状腺结节有以海藻玉壶汤、增液汤化裁的处方，提示其治疗重在化痰散结；乳腺增生有以逍遥丸加减的处方、治疗冲任不调证的聚类新方，提示其治疗以疏肝解郁、调补冲任为主；子宫肌瘤有以桂枝茯苓丸、失笑散化裁的处方，提示其治疗重在破血消癥。聚类分析显示，三病均有治疗气滞血瘀证、痰瘀互结证的药组，肝气不疏，累及脾胃，脾虚无以运化水谷精微而生湿，湿邪黏腻日久而成痰，滞于脉络使血流不畅，日久形成痰凝、血瘀等病理产物[17-18]，故治疗根本在疏肝解郁、活血散结。综上所述，三病用药有共性规律，但也有不同之处，临床还需根据疾病情况随证选方。

3.3 关联规则结果分析 三病均有以莪术→三棱为中心的核心药组，莪术、三棱常相伍治疗各种瘀血所致的癥瘕积聚[19]，提示“瘀血”是共有病理产物；甲状腺结节和乳腺增生又均有以海藻→昆布为中心的药组，具有消痰软坚的功效，说明“痰凝”“血瘀”是共有病理产物。临床治疗中，三病用药又各有侧重，其中甲状腺结节用药中有以茯苓→党参&白术为中心的药组，与莪术、陈皮、浙贝母等配伍，提示甲状腺结节治疗以益气健脾、活血化痰散结为主；乳腺增生用药中有以茯苓→白术&当归&柴胡为中心的药组，与浙贝母、夏枯草、牡蛎等配伍，提示乳腺增生治疗以疏肝解郁、活血散结为主；子宫肌瘤用药中有以牡丹皮→桂枝&茯苓&桃仁&赤芍为主的药组，与莪术、三棱配伍，提示子宫肌瘤治疗以破血消癥、活血散结为主，由表6～8可知，莪术→三棱&柴胡/香附为三病共同的用药组合。柴胡、香附均归肝经，是调理气机之要药，与莪术、三棱相伍共奏破血行气、疏肝解郁之功效，临床治疗可参考此药组，并根据症状加减。

4 结论

本研究分析了治疗甲状腺结节、乳腺增生、子宫肌瘤中药复方的功效类别、性味归经及高频药物的系统聚类、关联规则，结果显示三病用药有共性规律，可作为相关考察的数据基础。后期可扩大样本量，并结合临床实际情况进行深入探讨。