运动干预调控肠道微生物介导认知功能的作用研究进展

余 锋 ，贾芳芳 ，张宪亮

肠道微生物与健康和疾病的关系是近年学界关注的热点。肠道微生物可通过参与机体的物质代谢与营养供应（Nicholson et al.，2012），介导代谢性疾病（刘洋等，2018）和消化系统疾病（Louis et al.，2014），调节心理、行为、认知、情感和神经系统疾病（Cryan et al.，2012）等影响机体的生理和病理过程。肠道微生物失调与神经退行性变所致疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）（Wu et al.，2017）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）（van Kessel et al.，2019）的发病密切相关。此外，肠道微生态异常还可导致机体的运动功能障碍，加剧相关疾病症状。

运动科学研究发现，规律的运动或身体活动可促进认知功能，改善脑的增龄性退化和神经系统疾病（Luan et al.，2019）。定期运动可减缓老年人的认知下降（Du et al.，2018），预防 AD（Santos-Lozano et al.，2016）和 PD（Silva et al.，2018），体力活动水平与AD患病风险呈负相关（Stephen et al.，2017）。运动可改善PD患者的认知功能（Crowley et al.，2018）、步态和肌肉力量，提高其运动能力（Intzandt et al.，2018）。运动可通过介导肠道微生物-肠-脑轴的活动改善神经功能（余锋等，2021）。因此，运动是学界公认神经退行疾病的有效干预措施，可与药物治疗同时使用，也是一种低成本、高获益的预防策略。然而，目前鲜见关于运动干预能否通过调节肠道微生物影响认知功能、缓解或改善神经退行疾病的研究。基于此，本研究通过分析肠道微生物与认知功能相关文献，探寻运动介导肠道微生物调控认知功能的积极作用，进一步分析不同模式运动干预肠道微生物调控认知功能的差异性及可能机制。

1 肠道微生物的生物学功能

Sender等（2016）研究表明，人类肠道中微生物的估计值约为1013～1014个。肠道微生物群包括需氧菌群、兼性厌氧菌群和厌氧菌群，其中以厌氧菌群为主，如拟杆菌门（Bacteroidetes）、硬壁菌门（Firmicutes）、软壁菌门（Teneribacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）等，是肠道微生物的重要组成部分。生长于机体内外的微生物在很大程度上已进化成为与其宿主具有共生关系的群落，参与宿主的健康与病理过程。肠道微生物群所包含的基因数量是人类基因数量的150倍以上（Qin et al.，2010），肠道具有数量众多能够感知环境变化的神经细胞，可根据环境的变化自主调节肠道的功能，被称为“肠脑”，也被称之为人体的第二大脑（Gershon，1999）。肠道微生物群具有复杂性与多样性的特点，可与宿主发生相互作用，参与肠道内的物质代谢过程，在机体的健康维持与疾病发展中发挥重要作用。

肠道微生物群的组成受多种因素影响，肠道微生物群是胃肠道消化、营养物质和代谢物提取、合成和吸收等基本过程的调节者。肠道微生物群可通过竞争营养素、产生细菌素、保持肠上皮完整，促进肠道对病原微生物的免疫反应（Rinninella et al.，2019）。肠道微生物群的多样性及其组成的失衡可导致肠道完整性缺失和功能受损，改变肠道通透性和肠道炎症，致使肠道环境异常，进而通过肠道与中枢之间的神经传导（迷走神经）、免疫系统（炎症细胞因子）、代谢系统和内分泌轴［如下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴］等导致与大脑之间的信息沟通障碍和神经系统功能异常（Westfall et al.，2017），最终可诱发一系列神经退行性病变的发生和脑认知功能的退化（Gareau，2016）。

2 运动介导肠道微生物对认知功能的影响

认知功能障碍是神经退行性病变的主要临床表现，对认知功能的检测是判断神经病变与否的重要内容。有限的几项动物实验发现，运动干预可通过调节肠道微生物改善实验动物的认知能力（表1）。

表1 运动对肠道微生物群和认知功能的影响Table 1 Exercise Effects on Microbiota and Cognition

Kang等（2014）对成年健康大鼠进行16周的被动跑轮干预，发现运动调节了实验大鼠肠道微生物的丰度，促进了其在痕迹性恐惧记忆（trace fear conditioning，TFC）实验中的恐惧情境记忆能力和线索记忆能力。表明运动干预对健康大鼠肠道微生物群的调节与其认知能力的改善之间存在相关性。Mohle等（2016）通过饮水中加入抗生素的方式抑制肠道微生物造模实验小鼠，发现7周的抗生素干预降低了小鼠脑内Ly6Chi单核细胞的比率和BrdU标记的新生神经细胞水平；研究进一步通过10天的短期自主跑轮运动和8种混合益生菌（嗜热链球菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌和德氏乳杆菌亚种）补充的两种方式独立干预发现，运动干预和益生菌补充均增加了实验小鼠脑内的Ly6Chi单核细胞的比率和BrdU标记的新生神经细胞水平；行为学实验发现运动干预和益生菌补充均增强了实验小鼠在新奇事物识别（novel object recognition，NOR）实验中新奇物体识别和空间记忆能力。提示，在调控肠道微生物功能和促进脑内神经发生和认知功能提高方面，运动干预可发挥与益生菌补充一致的效果。但遗憾的是，该研究发现运动干预未能改变实验小鼠的肠道微生物群落的总体构成，未检测具体的肠道微生物种类。

术后认知能力下降是外科手术的重要并发症之一，尤其对于老年人，其术后认知能力下降更为显著（Avidan et al.，2016）。Feng等（2017）对代谢综合征大鼠胫骨开放性骨折前6周进行运动干预，发现运动组大鼠术后肠道微生物的多样性增加，脑内神经炎性因子降低，神经炎症减轻。肠道微生物多样性降低与机体的炎症反应增强相关（Buford et al.，2018）。Feng等（2017）进一步研究发现，术后3天运动组大鼠在TFC实验中的恐惧情境记忆能力优于对照组，术后3个月运动组大鼠在Morris水迷宫实验（Morris water maze，MWM）中的空间学习记忆能力亦显著优于对照组。提示，术前的运动干预对预防实验大鼠术后急性认知功能减退和及其认知功能改善有积极作用。表明肠道微生物可能参与了运动调控神经炎症和改善认知功能的过程，运动干预可缓解术后神经炎症，改善肠道微生物多样性，预防术后认知能力下降。

AD是世界公认排名第一位的神经退行性疾病，其典型的临床症状是学习、记忆等高级认知功能障碍。Minter等（2016）研究表明，肠道微生物功能失调是导致AD认知衰退的重要诱因，肠道益生菌的增多可缓解AD发病进程。Abraham等（2019）采用APP/PS1转基因AD模型小鼠的研究发现，运动干预可通过调节AD小鼠肠道微生物的丰度及其代谢产物，抑制AD脑内病理组织学标志物β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑块的沉积，改善小鼠在MWM和Y迷宫（Y-maze）实验测试的认知功能。提示，运动干预AD的有益影响可能通过调节肠道微生物而发挥作用，表明肠道微生物与AD病理之间存在潜在关联，这为AD等神经退行性疾病的非临床干预提供了新的方向。

综上研究表明，运动干预可通过调节肠道微生物群的变化，调控相关神经生物学过程，进而作用于肠-脑间的信息传导，改善实验动物的认知功能。其内在机制可能与运动调控肠道微生物，进而介导相关分子水平的变化，如神经炎症因子表达、神经细胞再生以及脑内的淀粉样蛋白斑块的沉积等方面有关。

3 不同方式运动对肠道微生物及认知功能影响的差异

在运动干预肠道微生物领域的研究中尚存在部分具有争议性的研究结果，主要与运动干预方式有关。在运动干预实验中，需要考虑研究设计的异质性，如运动强度、持续时间、运动频率等的差异可能会导致研究结果的迥异。运动强度是需首要考虑的问题。目前，动物实验多采用跑轮运动或跑台运动，人体试验一般采用中等强度的有氧体力活动。有氧运动在维持肠道血流，调节胃肠动力，改善胃肠道功能和益生菌群的生长等方面作用显著，是公认的缓解胃肠道炎症的干预方案（Lambert et al.，2008；Walsh et al.，2011）。

人体研究发现，有氧运动可促进肠道内短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的代谢，改善粪便中的SCFAs水平（Estaki et al.，2016）。相反，较大强度的运动［最大摄氧量（O2max）≥60%～70%］或超过90 min的运动，则可产生典型的应激反应，导致应激相关激素如皮质醇和肾上腺素的浓度增高，激活HPA轴，进而破坏肠道微生物群的平衡（Clark et al.，2016）。同时，由于剧烈运动导致机体血液重新分配，使内脏血流比重下降，肠上皮供血减少，最终可能损伤肠道屏障，增大肠道粘膜的通透性，进而诱发胃肠道的炎症反应（Lambert et al.，2008，2012）。规律的中等强度有氧运动可防止增龄性脑容量下降、促进认知和记忆相关的脑区增大（Colcombe et al.，2006）。长期运动训练可促进运动员的肠道菌群适应性增强，对运动刺激强度的反应性加快，并可通过富集肠道益生菌，对机体高强度训练产生损伤性保护作用（潘凤伟等，2019）。对普通健康人群的研究（蒋兴宇等，2017）也发现经常性运动人群相较少动人群肠道微生物的良性改变。运动对肠道硬壁菌门和放线菌门调节作用较显著，运动可增加肠道中罗氏菌、巴氏粪杆菌和瘤球菌等丁酸产生菌的种类（Dalton et al.，2019a；Mitchell et al.，2019），证明运动干预对肠道微生物种类具有积极的影响。

动物实验发现，与自主跑轮运动相比，适度的被动跑台训练（8～12 m/min，5%的坡度运动40 min，每周5次）可诱导实验小鼠的结肠炎症反应（Cook et al.，2013）。提示，被动运动可能更容易诱导实验动物的心理应激反应，而自主跑轮运动受实验动物的自主意识控制。但跑台运动可导致乳酸杆菌的水平降低，起到预防致病微生物产生的作用（Lamoureux et al.，2017）。值得注意的是，自主跑轮运动介导的微生物群改变效应仅体现在雄性小鼠中，而在雌性小鼠的研究中并未发现类似作用（Allen et al.，2015；Lamoureux et al.，2017）。然而，运动干预可引起不同模型（肥胖、非肥胖和高血压）大鼠的肠道微生物群组成的变化（Gerhard et al.，2013；Petriz et al.，2014）。不同运动模式，如自主跑轮运动（Junjie et al.，2012；Koenig et al.，2011）和跑台运动（谭迪 等，2017；Guinane et al.，2013）均可调节实验动物肠道微生物群的多样性与丰度的变化，促进肠道功能的增强，改善认知功能。Mohle等（2016）实验发现，10天的自主跑轮运动可通过改善肠道微生态，促进小鼠的神经发生，进而提高其认知能力。Kang等（2014）实验发现，16周的限速被动跑轮运动（7 m/min）同样可调节肠道微生物的丰度，增进实验小鼠的学习和认知能力。

综合人体研究和动物实验表明，适宜的不同模式运动干预均有益于通过塑造良好的肠道微生物环境改善肠脑神经联络，进而促进认知功能提高。在运动干预方案的设计中，运动强度和运动模式是关键参数。对人体研究而言，中等强度的有氧运动在改善肠道功能和减少HPA轴的应激反应中作用较佳。而在动物实验中，自主运动和被动运动对调控肠道微生物功能方面均具有各自的效应，不同运动干预的差异性在于运动所诱导的肠道微生物变化趋势的不同，如同种菌属在不同研究中变化不一致，谭迪等（2017）研究发现，运动上调了拟杆菌门和硬壁菌门，而Koenig等（2011）却发现，运动下调了拟杆菌门和硬壁菌门，其原因可能与不同研究所采用的研究对象的肠道微生物群的个体差异，以及运动干预强度和持续时间的差异有关，具体运动模式的优劣还需进一步研究。

4 运动调控肠道微生物改善认知功能的可能机制

根据上述运动介导肠道微生物改善认知的动物实验和人体试验可知，运动调控肠道微生物与认知功能相关的机制可能与运动介导的肠道微生物多样性丰富化、肠-脑间神经联系、运动调控肠道微生物介导的神经发生、神经炎症、肠道屏障通透性改变以及神经细胞Aβ斑块沉积等相关。

4.1 运动介导肠道微生物多样性与丰度

肠道微生物的种类和丰度影响着机体的健康状态和疾病发展。运动干预可促进肠道内有益菌群和致病菌群之间的平衡（Allen et al.，2015）。适宜的运动可增加结肠微生物的多样性和丰度，改善结肠的健康状况（Campbell et al.，2016）。自主跑轮运动可改善实验小鼠肠道微生物群丰度，上调丁酸弧菌属、艾克曼菌门、毛螺旋菌科、瘤胃球菌属和副杆状菌属等肠道微生物的丰度，下调普雷沃菌属的丰度（Allen et al.，2018a）。运动员人群的肠道微生物群多样性显著优于非运动员人群（潘凤伟等，2019；Clarke et al.，2014），经常参与运动锻炼的人群相较静坐少动人群肠道微生物呈现良性改变（蒋兴宇等，2017）。

运动干预可通过调节肠道微生物的多样性及其丰度的改变，促进脑的认知功能，缓解或治愈神经退行性疾病，改善脑健康。肠道微生物的种属和丰度与神经系统的发育和功能以及神经退行性疾病密切相关（Bested et al.，2013）。运动干预可通过调节APP/PS1转基因AD小鼠肠道内普雷沃菌属等有害的微生物和真细菌属等有益微生物的丰度，改善AD小鼠的认知（Abraham et al.，2019）。运动可通过调节硬壁菌门和拟杆菌门的丰度，改善代谢综合征大鼠术后的认知功能（Feng et al.，2017）。运动还可通过调节硬壁菌门、拟杆菌门和软壁菌门的丰度，促进实验小鼠的认知能力（Kang et al.，2014）。综上可知，运动干预对肠道微生物的多样性和丰度具有积极的调节作用，并藉此发挥改善脑认知和神经保护的效应。

4.2 运动调控肠道微生物介导肠-脑间神经联系

肠道系统与神经系统相似，也具有复杂的神经结构，即肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）。ENS是独立于CNS神经支配的内源性神经系统，具有完整神经网络结构与功能。肠道神经细胞可释放调节肠道活动物质，调控肠道的活动，是连接肠道与CNS的媒介。肠道微生物的变化可通过直接和间接的途径影响CNS功能。ENS与CNS的直接联系是迷走神经通过突触结构传递肠-脑间信息沟通（Furness et al.，2014），其间接联系是通过肠道微生物代谢产生的SCFAs、膳食氨基酸和细胞因子等发挥作用（Dalton et al.，2019b）。碳水化合物被肠道微生物发酵产生的SCFAs经血脑屏障（blood brain barrier，BBB）进入脑内，为下丘脑胶质细胞提供能量（Gubert et al.，2020）。

运动可通过介导迷走神经活动，调节内脏器官的功能，如运动诱导的安静心率下降和对肠道代谢功能的改善（王瑞元等，2012）。适宜的运动可通过调节肠道代谢产物来增强迷走神经的活动（Dolezal et al.，2019），而且运动可促进肠道微生物代谢产物SCFAs的增加（Allen et al.，2018a，2018b；Barton et al.，2018；Batacan et al.，2017），进而激活ENS中迷走神经的传入受体（Forsythe et al.，2014）。运动还可以通过影响迷走神经介导HPA轴调节肠道微生物及其代谢（Hamasaki，2017）。提示，运动可通过直接调控肠道迷走神经的活动或间接调控肠道微生物的代谢活动介导ENS与CNS间的信息沟通。

4.3 运动调控肠道微生物介导神经发生

神经发生是神经系统产生新生神经细胞的基础。Kempermann等（2008）研究发现，成年期哺乳动物神经组织仍具有神经发生的潜能，其中，海马齿状回颗粒细胞下层可终身产生新神经元。神经发生受诸多因素的影响，包括炎症细胞因子、神经递质、激素、神经营养因子、运动锻炼和饮食摄入等（Cavallucci et al.，2019）。研究显示，肠道微生物与神经发生关系密切，补充肠道益生菌可改善实验小鼠神经发生（Ait-Belgnaoui et al.，2014；Mohle et al.，2016）。无菌实验小鼠脑的认知能力减退（Gareau et al.，2011），通过抗生素改造肠道微生物的种群结构可导致小鼠的认知功能障碍和脑内BDNF表达减少（Desbonnet et al.，2015）。提示，肠道微生物对神经发生和认知功能具有重要作用。

已有研究证实，运动干预可促进成年脑的神经发生（Kempermann et al.，2010；Van Praag et al.，2014；Wolf et al.，2011），但相关研究并未涉及肠道微生物的介导机制。近年研究发现，运动可通过调节肠道微生物介导神经发生。Mohle等（2016）采用自主跑轮运动干预和益生菌补充两种方式单独作用，发现运动干预和益生菌补充具有同等效应，二者均促进了抗生素介导的肠道微生物群实验小鼠脑的神经发生，并改善了小鼠的认知功能。肠道微生物代谢产生的SCFAs可刺激诱导小鼠海马神经发生，修复脑组织损伤（Yoo et al.，2011）。运动干预可通过调节肠道微生物的代谢促进SCFAs的产生（Allen et al.，2018a，2018b；Batacan et al.，2017；Campbell et al.，2016；Matsumoto et al.，2008）。故运动调控肠道微生物介导神经发生的过程，可能与运动介导肠道微生物代谢产生SCFAs有关，但尚需进一步深入研究。

4.4 运动调控肠道微生物介导神经炎症

神经炎症是导致认知功能障碍的重要原因之一。肠道是微生物寄生的主要场所，其免疫功能的正常与否受肠道微生物的影响。运动调节机体免疫系统与肠道微生物关系密切（Bermon et al.，2015；Cerda et al.，2016）。Allen等（2018a）研究发现，运动在改善实验小鼠肠道微生物群丰度的同时，降低了肠道内促炎性因子白细胞介素-1β/23（interleukin-1β/23，IL-1β/23）、吲哚胺 2，3双加氧酶（indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO1）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达，缓解了肠道炎症反应。运动促进了实验小鼠肠道免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和细胞因子IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表达，降低了IL-2水平以及B细胞和T细胞数量（Viloria et al.，2011）。临床研究（Hoffman-Goetz et al.，2010；Packer et al.，2012）证实，运动可促进肠道内抗炎细胞因子IL-10的表达，降低促炎细胞因子TNF-α和IL-17的表达，缓解了肠道炎症。运动干预通过调控实验大鼠术后肠道微生物的丰度，降低了脑内神经炎性因子IL-6、HMGB-1、MCP-1和Netrin-1表达，缓解了神经炎症，改善了实验大鼠的术后认知功能（Feng et al.，2017）。运动还可通过调节肠道微生物代谢产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）经血液循环激活骨骼肌中的Toll样受体（Oliveira et al.，2011），激活核因子活化的B细胞κ轻链增强剂，促进骨骼肌产生抗炎细胞因子（Stewart et al.，2005）。综上可知，运动可能通过调节肠道微生物及其介导的炎症相关细胞因子，通过肠-脑轴的互动联络，调控肠道和神经炎症，介导神经免疫和认知功能。

4.5 运动调控肠道微生物介导肠道屏障通透性

肠道屏障（intestinal barrier）是机体抵抗有害物质进入肠道血液循环的关键保障，是维持和保护机体健康的重要关卡（Ghosh et al.，2018）。肠道屏障由肠腔延伸至全身循环，由4个功能屏障组成（Ghosh et al.，2020），即细胞外屏障、细胞屏障、免疫屏障和血管屏障。其中，肠道微生物可通过与肠粘膜的粘附、嵌合和结合，同病原微生物竞争粘膜定殖位点和营养，并通过代谢产物抑制病原微生物，促进肠上皮细胞增殖、分化，或激活肠粘膜免疫等方式抑制肠道内病原微生物的繁殖和易位，降低炎症反应（张萌萌等，2020）。应激和膳食失衡等机体内外因素均可导致肠道微生物的改变，使肠道通透性增加，引起肠道微生态失调和肠道屏障完整性的破坏，进而损害肠道免疫。肠道通透性增加可导致革兰氏阴性菌移位至肠系膜淋巴结，引起肠道免疫反应，进而通过相关信号途径影响神经系统功能（Stevens et al.，2018）。

运动干预可调节肠道微生态和肠道屏障及其通透性。适度的有氧运动可调节肠道淋巴细胞介导的炎症反应，促进肠道IL-6、胰多肽和胰淀素的水平，降低环氧合酶-2、酪酪肽和胃饥饿素水平，改善应激所致的肠道通透性紊乱（Campbell et al.，2016）。有氧游泳运动可促进肠道抗菌肽的水平，保护实验小鼠肠道微生物群的平衡，维持肠道屏障的完整（Luo et al.，2014）。相反，高强度运动可上调色氨酸降解酶的表达，进而降低血清素的合成，破坏肠道通透性，导致疲劳和抑郁行为（Codella et al.，2017）。长时间剧烈运动可导致大脑谷氨酰胺的耗竭，导致肠道通透性增加，对神经递质γ-氨基丁酸-谷氨酸稳态产生负面影响，导致运动性疲劳（Coqueiro et al.，2019）。综上所述，适宜的有氧运动可通过调节肠道微生态改善肠道屏障及其通透性，而长时间大强度的运动可导致肠道通透性的增加，破坏肠道屏障。

4.6 运动调控肠道微生物介导神经细胞Aβ沉积

神经细胞外的Aβ沉积产生具有神经毒性的老年斑块聚集，这是导致神经细胞退化和AD发病，进而导致认知功能障碍的关键生物标记物。近年的研究发现，机体肠道微生物及其寄居的肠道微生态环境的异常改变与神经细胞Aβ沉积水平密切相关，并在APP/PS1转基因AD模型小鼠体内得到了证实。APP/PS1转基因小鼠是模拟Aβ沉积致AD发病和认知功能障碍的典型小鼠模型，已得到研究的认可。Harach等（2017）研究显示，8月龄的APP/PS1转基因AD小鼠肠道中的硬壁菌门、变形菌门、疣微菌门和放线菌门丰度较同龄正常野生型小鼠显著性降低，软壁菌门和拟杆菌门的丰度显著增加，而经过无菌干预的APP/PS1转基因AD小鼠脑内Aβ沉积水平显著降低。Jiang等（2017）将野生型小鼠的肠道微生物移植到5月龄的APP/PS1转基因AD小鼠肠道内发现，肠道菌群的移植提高了小鼠MWM测试表现，改善了APP/PS1转基因AD小鼠的空间学习和记忆能力。此外，Kumar等（2016）研究发现，5×FAD转基因AD小鼠的肠道微生物群异常，导致了该小鼠脑内的Aβ沉积增多。

运动调控脑内Aβ沉积进而改善AD病理及其认知功能的研究已得到了广泛的认可，但鲜有报道揭示运动是否可通过调控肠道微生物介导脑内的Aβ沉积。有研究发现（Abraham et al.，2019），运动干预可降低APP/PS1转基因AD小鼠肠道的普雷沃菌属、厌氧菌属、松脆杆菌属和约氏乳杆菌属等参与疾病恶化的微生物丰度，增加真细菌属、罗氏菌属和梭菌属等有益于SCFAs产生的微生物丰度，抑制其脑内Aβ沉积水平，进而改善了AD小鼠的认知功能。运动干预肠道微生物介导神经细胞Aβ沉积可能与运动调控的Aβ降解有关。脑啡肽酶（neprilysin，NEP）（Farris et al.，2007）和胰岛素降解酶（insulin degradation enzyme，IDE）（Vepsalainen et al.，2008）是脑内重要的Aβ降解酶，Harach等（2017）研究发现，无菌干预的APP/PS1转基因AD小鼠脑内的NPE和IDE水平升高，表明Aβ降解酶水平的增加可能有助于减少无菌动物脑Aβ淀粉样变性。动物实验（Lazarov et al.，2005；Maesako et al.，2012）已证实，运动可通过促进NPE和IDE的表达，降低实验动物脑内的Aβ水平，但运动干预肠道微生物介导认知促进、改善神经退行性病变的动物实验研究尚待进一步探究，人体研究亦鲜见报道，其中的生理机制更无定论。因此，还需要动物实验和临床研究进一步明确运动调控肠道微生物及其与认知促进和神经退行性病变之间的联系。

5 小结与展望

肠道微生物的多样性与复杂性及其与宿主之间的共生、与致病微生物之间的动态平衡等同机体健康和疾病发展关系密切。肠道微生物与认知及情感等脑高级功能存在显著联系，肠道失调与神经退行性疾病密切相关，肠道微生物可能是神经退行性疾病的应激源和干预靶点。但生命科学关于肠道微生物对脑认知功能影响的实验研究尚存在一定争议，如有研究显示无菌干预小鼠认知能力下降（Gareau et al.，2011），亦有研究发现无菌干预小鼠认知能力提高（Jiang et al.，2017）等。因此，肠道微生物与脑功能及认知之间的关系尚无明确结论。

运动介导肠道微生物对认知功能及神经疾病的干预具有积极作用，可能与运动调节肠道微生物的多样性与丰度及其介导的肠-脑间神经联系、神经炎症、神经发生、肠道屏障通透性以及神经细胞的Aβ沉积，进而改善增龄性神经退行性变有关（图1）。然而，运动对肠道微生物及其与认知功能之间的调控机理亦不明确，探究运动介导肠道微生物之于认知改善作用对明晰运动调控神经退行性疾病具有重要意义。

图1 运动调控肠道微生物介导认知功能的作用示意图Figure 1. The Effects of Exercise on Gut Microbiota in Mediating Cognitive Function

但目前该领域的研究还存在一定的局限性：一方面，运动干预肠道微生物调控认知功能和神经退行性疾病的动物实验和临床研究仍存在量的不足，应加强运动干预AD和PD等神经病理模型动物和病患者肠道微生物的研究；另一方面，在运动干预的方案设计中，不同运动模式（跑台或跑轮）、运动强度（有氧或无氧）、持续时间（运动的适宜时程）等因素，导致研究结果的差异性原因仍不明确。故在运动干预方案设计的标准化与规范化方面应形成统一的模式，降低主观性因素的影响。此外，未来的研究可考虑通过适度运动兼补充益生菌饮食的联合干预方式或有助于改善神经退行性变人群的认知功能障碍，抑或是促进术后康复患者认知功能恢复的可行建议。