ATP-P2X7R轴在炎症性疾病中的作用

颜诗怡，陈诗垚，关飞，雷家慧

华中科技大学同济医学院病原生物学系，湖北 武汉 430030

核苷酸受体P2X在哺乳动物体内广泛分布，其亚型之一嘌呤受体P2X7（purinergic receptor 2X7，P2X7R）在多种炎性状态下表达上调，在呼吸、消化、神经等多个系统疾病中产生重要作用[1]。P2X7R 是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）门控的离子通道，ATP 作用于P2X7R 后，通过活化NLRP3 炎症小体，产生复杂的下游信号，影响炎症因子的释放从而参与炎症性疾病的发生[2]。近年来针对ATP-P2X7R 信号通路的研究较多，本文就目前ATP-P2X7R 轴在炎症性疾病中作用的研究进展进行综述。

1 ATP-P2X7R轴

1.1 ATP ATP是一种高能量化合物，作为普遍供能物质几乎存在于人体所有组织细胞。ATP通常存在于细胞内部，由各种产能反应提供，线粒体是其主要来源。此外，ATP 也存在于细胞外基质[3]。生理状态下细胞可将ATP作为能源物质分泌至胞外，早在1959年，Holton[4]发现兔的神经系统中有ATP作为递质释放现象。病理情况下细胞死亡后胞内ATP 溢出，成为信号分子。嘌呤能神经传递假说被提出后，ATP 被定义为非肾上腺素能和非胆碱能神经递质[5]。ATP在局部聚积到一定浓度后可以通过激动嘌呤能受体产生嘌呤能信号，与其他信号分子相互作用，构成一个非常复杂的信号网络，调节体内多种细胞包括增殖、分化、死亡等在内的病理生理过程[6]。

1.2 P2X7R P2X7R在嘌呤受体中属于核苷酸受体P2 亚型，为P2XR 家族中的一个亚家族。P2XR家族共有7 个亚家族，均含有两个跨膜结构域和一个离子通道的形成基序，被定义为配体门控离子通道家族[1]。

P2X7R 为细胞外ATP 激活的配体门控离子通道，主要表达于神经系统的神经胶质细胞以及免疫系统的巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等表面，由3个同源亚单位组成三聚体[2]。与其他亚家族不同，P2X7R 拥有较长的胞质侧C 端，而该区域的完整对受体孔道的形成至关重要（孔道形成需要95%的C 末端区域）。不同浓度的外源性ATP作用于P2X7R，是细胞生存或细胞死亡受体激活的重要信号。P2X7R长时间暴露在高浓度的ATP中，其常规阳离子通道变为孔道，允许N-甲基-D-葡糖胺、乙锭等亲水性大分子通过，通常导致细胞凋亡[2]。触发细胞死亡信号需要的ATP 浓度极高，体内一般不会达到，故可以认为P2X7R在生理情况下同其他P2XR一样，控制钙离子流，不导致炎性反应和细胞死亡[7]。除了ATP 之外，细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）也可以作用于P2X7R，主要是降低P2X7R激活的阈值，使其对环境中的ATP浓度敏感性增加[8]。

2 ATP-P2X7R轴下游信号通路和分子

2.1 概述 如图1所示，P2X7R与ATP结合并激活后，可以通过髓系分化一级反应蛋白88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）依赖的途径激活核因子激活的B细胞的κ-轻链增强（nuclear factor Kappa B，NF-κB）[9]。NF-κB 可以促进白细胞介素-1β前体（pro interleukin-1β，pro-IL-1β）、白细胞介素-18 前体（pro interleukin-18，pro-IL-18）和含pyrin 结构域蛋白3（nod-like receptor family pyrin domain-containing protein 3, NLRP3）的mRNA 合成[10]，同时通过组装NLRP3炎症小体使含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（cysteinyl aspartate-specific proteases-1，Caspase-1）活化[11]。成熟的Caspase-1可以切割pro-IL-1β和pro-IL-18，产生成熟的白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）[12]。NF-κB在核中也会促进促炎细胞因子如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的表达。除此之外，P2X7R 激活细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated-kinase，ERK）/分裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）信号通路也可诱导IL-6的生成[13]。

图1 P2X7R激活引起炎症因子释放的机制

许多研究表明，ATP-P2X7R轴可通过激活自噬微管相关蛋白轻链3（light chain 3，LC3）参与诱导细胞自噬。但也有研究证明，P2X7R抑制剂可以增强某些细胞的自噬，提示P2X7R在细胞自噬过程中可能发挥着双重作用。

2.2 NF-κB NF-κB是一种核转录因子，能与免疫球蛋白κ链基因增强子κB序列特异性结合，并能促进κ 链基因表达[14]。它最早在淋巴细胞上被识别，后来发现它几乎存在于所有类型的细胞[15]。NF-κB家族由P50、P52、Rel、Rel-A（P65）和Rel-B组成，P65磷酸化是NF-κB 发挥生物学功能的主要形式[16]。NF-κB 的激活途径包括LPS、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和T细胞受体信号通路，NF-κB与IκB 激酶（IκB kinase，IKK）复合物是三种信号通路的汇聚点，它由IKK1、IKK2和NF-κB必需调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）组成[17]。通常情况下，NF-κB蛋白作为与κB抑制剂IκB家族成员结合的无活性胞浆复合物的组分存在，一旦受到刺激，IκB 被IκB 激酶磷酸化并被蛋白酶降解，NF-κB即变为游离状态转移到细胞核中，与相应位点结合从而激活免疫调节蛋白、促炎细胞因子、趋化因子、黏附分子和生长因子的基因表达，导致其合成与分泌增加，其中包括IL-6、IL-1、TNF-α等[15]。大量产生的炎性因子也会形成正反馈作用于信号通路，造成恶性循环[14]。在炎症性疾病中，ATP 大量释放后激活P2X7R，P2X7R 通过Toll 样受体（Toll-ike receptor,TLR）家族成员的核心识别受体MyD88 依赖的途径激活NF-κB[9]。

2.3 Caspase-1-IL-1β/IL-18 通路 细胞外基质中ATP浓度升高达到阈值后P2X7R被激动，病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）或损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）随之通过TLR的磷酸化活化NF-κB，促进指导pro-IL-1β、pro-IL-18 和NLRP3 合成的基因的转录[10]。NLRP3 随后暴露NACHT 结构域，PYD 结构域招募凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a Caspase-recruitment domain，ASC），ASC 的CARD 结构域再招募pro-Caspase-1，组装成NLRP3炎症小体，并活化Caspase-1，随后Caspase-1剪切形成成熟的IL-1β 和IL-18，发挥下游作用[12]。该通路在炎症性疾病、感染性疾病、肿瘤免疫中都发挥着重要作用[2]。但在该通路中，各个系统的P2X7R 被激活后具体通过何种途径活化NLRP3尚无从得知，需要进一步深入研究。

2.3.1 NLRP3/ASC/Caspase-1 NLRP3 炎症小体是由核心蛋白NLRP3、接头蛋白ASC 和效应蛋白Caspase-1组成的胞浆多蛋白复合物，参与多种炎症反应。NLRP3 属于NLRs 蛋白家族，生理条件下处于自我抑制状态，出现PAMP 或DAMP 后抑制状态解除，开始组装NLRP3炎症小体。ASC接头蛋白是一种分子量为22 kDa 的蛋白，含与NLRP3 结合的PYD 结构域和招募pro-Caspase-1 的CARD 结构域。Caspase-1 在细胞中以无活性的pro-Caspase-1形式存在，分子量为45 kDa，当被招募并形成相对局部高浓度时会发生自体水解，完成活化[12]。Caspase-1 可以识别分子量为31 kDa 的pro-IL-1 并将其裂解为具有生物活性的IL-1[14]。IL-18 与IL-1结构具有很高的同源性，也可以由Caspase-1来裂解活化。除上述功能外，活化的Caspase-1 还会切割GSDMD（gasdermin D）使其释放N 末端结构域，该结构域转移到细胞膜形成孔道，细胞内容物包括IL-1β和IL-18等得以释放，诱导细胞焦亡[18]。

2.3.2 IL-1β IL-1β属于IL-1细胞因子家族，也是该家族中最重要的细胞因子[14]。IL-1β 在细胞中首先被翻译成pro-IL-1β，当细胞受到刺激时，Caspase-1活化并将其剪切形成有活性的IL-1β，进一步发挥作用[12]。成熟的IL-1β 在钙内流时通过分泌溶酶体释放。IL-1β也可以通过包含NLRP3炎性小体、pro-IL-1β、Caspase-1 和主要组织相容性复合体Ⅱ类分子的外泌体释放[19]。IL-1β可由各种细胞产生，如巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、树突状细胞等[20]。与其分布的广泛性相对应，IL-1β在机体内的作用同样广泛。

2.3.3 IL-18 IL-18是一种可溶性细胞因子，是由α 和β 两条链组成的异源二聚体。发现于1993年，于1995年因诱导IFN-γ 产生的能力被鉴定和克隆，也因此被称为IFN-γ 诱生因子（IFN-γ inducing factor，IGIF）[11]。后因其与IL-1β 的氨基酸序列同源性以及共有的β 叠片结构，被归入IL-1 细胞因子家族[16]。IL-18主要以无活性的pro-IL-18存在，其活化过程与IL-1β 类似，也需要经过Caspase-1 的切割[12]。成熟的IL-18 可单独或与其他细胞因子共同发挥作用，诱导IFN-γ产生，继而激活巨噬细胞产生炎性细胞因子。除此之外还具有诱导Th1 细胞形成、直接激活巨噬细胞诱导趋化因子分泌等功能[11]。

2.4 IL-6 IL-6在炎症反应、免疫应答和造血方面均发挥重要作用。因其具有多种生物活性先后被称为B 细胞刺激因子2（B-cell stimulatory factor 2，BSF-2）、肝细胞刺激因子（hepatocyte stimulatory factor，HSF）、干 扰 素β2（interferon β2，IFN-β2），1986年证实其为同一种细胞因子，1989年被统一命名为IL-6[21]。IL-6 可以由多种细胞合成，包括单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、内皮细胞和一些肿瘤细胞[22]。IL-6 受体（IL-6R, CD126）以膜结合型和可溶性两种形式存在，IL-6 的激活途径包括通过膜结合型的IL-6R 的经典途径与通过可溶性IL-6R（sIL-6R）的反式途径，均可诱导ERK/MAPK 等多种细胞内信号通路的激活[23]。P2X7R 被激活后通过MyD88 依赖的途径激活NF-κB，可促进IL-6 的分泌。也有研究表明，在小胶质细胞中P2X7R 被激活后可通过ERK1/2 和P38 MAPK信号通路诱导IL-6生成[13]。

2.5 ATP-P2X7R 轴与自噬的关系 自噬（autophagy）是由溶酶体介导且高度保守的细胞自我消化的过程。自噬在正常状态下也可发生，在ATP或其他外来因子的刺激下则更加激烈[24]，在识别PAMPs和DAMPs 后诱导的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）信号可以激活自噬，炎性细胞因子也参与了自噬的激活[25]。自噬与炎症有一定关系，曹丽丹[26]发现LPS刺激RAW264.7巨噬细胞能诱导炎症及增加自噬相关蛋白表达，且自噬相关蛋白p62在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞介导的炎症中发挥重要作用。

P2X7R可使细胞膜形成可渗透大分子的膜孔，且已被证实在免疫防御功能中发挥关键作用，并参与了固有免疫功能中自噬通路的调控。王重阳[24]证明ATP/P2X7R-NLRP3轴参与调节人气道上皮细胞BEAS-2B 自噬，从而参与哮喘气道炎症中自噬的发生。激活P2X7R 的小胶质细胞胞浆中可见自噬相关蛋白LC3 免疫阳性点，且电子显微镜显示ATP 处理的小胶质细胞中广泛形成自噬小体样结构，提示ATP处理激活P2X7R导致小鼠小胶质细胞大量形成自噬体[27]。Fabbrizio 等[28]报道了P2X7R通过mTOR途径增强自噬标记物LC3的表达。Debasis等[29]通过P2X7R的特异性激动剂和拮抗剂，揭示ATP 诱导的人单核细胞/巨噬细胞自噬是通过P2X7R 的激活介导的，且首次提供了ATP/P2X7R介导的细胞内分枝杆菌杀伤涉及细胞自噬诱导的证据。

但也有研究提示P2X7R 的抑制可诱导自噬。黄斐然[30]发现P2X7R 抑制剂BBG 可增强帕金森病模型小鼠纹状体及黑质的自噬，对多巴胺能神经损伤起到保护作用。Kim等[31]首次证明P2X7R的缺失或阻断可导致星形胶质细胞中热休克蛋白B1（Heat shock protein B1，HSPB1）的诱导时间延长，导致内质网应激，随后开启星形胶质细胞自噬。在小鼠小胶质细胞和人类上皮细胞中，P2X7R已被报道通过损害溶酶体功能负调控自噬。这不仅证实了P2X7R通常发挥的双重作用，而且还突出了P2X7R在自噬通路中的环境特异性作用[28]。

Campagno 等[32]阐明了小胶质细胞中P2X7RNLRP3 轴调节自噬的机制。短暂的受体刺激诱导自噬并增加LC3-Ⅱ水平，可能是通过钙依赖的AMPK 磷酸化，并激活小胶质细胞进入M1 或M1/M2 混合状态。持续的刺激可通过增加溶酶体pH值和减缓自噬体-溶酶体融合来降低小胶质细胞中的溶酶体功能。P2X7R 刺激也可导致溶酶体中的酶泄漏，随后胞浆组织蛋白酶B的升高激活NLRP3炎性小体，导致Caspase-1切割和IL-1β成熟和释放。

3 ATP-P2X7R轴相关激动剂和拮抗剂

3.1 激动剂 大多数已知P2X7R激动剂的结构均来源于生理激动剂ATP，不同的激动剂对不同亚型的P2XR 作用效力存在差异，但目前尚未发现对单一亚型具有高选择性的激动剂，而P2X7R的结合部位入口更窄，故需要ATP浓度达到更高数量级才能被识别[33]。2′（3′）-O-(4-苯甲酰基苯甲酰基)三磷酸腺苷[2′（3′）-O-（4-benzoylbenzoyl）ATP，BzATP]常用于P2X7R的激动，但实际上它亲和力最高的亚型并不是P2X7R，只是因为它效力较高，可以在避免高浓度ATP 产生细胞毒性的前提下被激动[34]。还有α，β-亚甲基ATP、β，γ-亚甲基ATP等，虽然对P2X7R的作用效力比对P2X家族其他亚型低，但仍认为是其激动剂。

3.2 拮抗剂 竞争性拮抗剂与激动剂在P2XR 的结合位点一致，但是结构要求比激动剂要低，且不具有使通道开放的活性。部分非竞争性拮抗剂与P2XR的结合位点阻碍受体变构[35]，也仍有一些拮抗剂的结合位点未被确切定位。在研究实验中最常用的P2X7R 高选择性拮抗剂为磺酸盐染料亮蓝G（brilliant blue G，BBG）。BBG以非竞争的方式抑制ATP引发的离子流[35]，阻断P2X7R的作用，在多种疾病模型中具有抗炎等作用。在药代动力学和作用剂量、效力的考虑上，包括BBG、GSK1482160 等在内的拮抗剂一般只用于实验[36]。也有一些拮抗剂正在进行临床试验或已投入临床应用，如CE-224535已进入控制类风湿性关节炎的Ⅱ期人类临床试验；JNJ54175446已被用于临床治疗重度抑郁症和躁郁症[34,36]。

4 ATP-P2X7R轴在炎症性疾病中的作用

4.1 P2X7R 与炎症性疾病的关系 研究表明，P2X7R在多种炎性病理状态下表达上调，并可影响IL-1β、IL-18、IL-16、TNF-α 等炎性介质的表达与释放，从而介导炎性反应的发生[14]。在未激活的巨噬细胞中，P2X7R很少或不表现出功能活性，但在LPS和其他炎症刺激下上调并发挥功能[37]。炎症反应时产生的ATP是P2X7R的唯一天然配体，不同浓度的ATP对P2X7R的影响不同，P2X7R在炎症性疾病中的作用正是监控炎症部位释放的ATP的浓度，一旦ATP 浓度超过一定范围，P2X7R 即介导炎症细胞活化，导致炎性反应。近年来，P2X7R 与炎症性疾病的关系成为研究热点，涉及肠道系统、呼吸系统、泌尿系统、神经系统炎症性疾病及自身免疫性疾病等。有研究表明，在啮齿类动物模型中，P2X7R 的表达与肾小球肾炎之间存在关联[38]，拮抗P2X7R可抑制肺结节病及肺结核等慢性炎症性疾病中多核巨细胞的形成及类风湿性关节炎中血清淀粉样蛋白诱导IL-1β 的产生[14]，且有研究证实P2X7R 与小胶质细胞的激活有关[39]。因此，P2X7R 作为炎症性疾病治疗的研究方向，有望成为治疗新靶点。

4.2 炎症性肠病 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种出现于消化道的慢性间歇性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD）。IBD 的确切病因现在尚未明确，但P2X7R激活引起的下游炎症反应在其中扮演着重要角色。

大量研究表明，P2X7R 的抑制及其下游的NLRP3 炎症小体的失活可以减轻UC 和CD 的症状。2015年Eser 等[40]进行了第一例人体评估嘌呤能药物对IBD 作用的研究，对34 名CD 患者进行了口服P2X7R 拮抗剂AZD9056 的随机安慰剂对照的双盲实验，并观察到与安慰剂相比，AZD9056组CD患者的症状获得改善，且无严重不良反应。2021年Saber 等[41]证明BBG 抑制P2X7R 以及OLT1177（Dapansutrile）诱导NLRP3 炎症小体失活均可以改善UC，并且前者对后者具有增强作用，二者在治疗IBD 中表现出互补效应。同年，Mahmoud 等[42]证明美人蕉根茎乙醇提取物（CG rhizome ethanol extract，CGE）可以通过抑制NLRP3 活化来减弱结肠组织炎性浸润。在药理学研究中，P2X7R拮抗剂已经开始用于IBD治疗的临床试验[43]。根据以上研究可以得出：P2X7R的激活是IBD的危险因素。

然而，2017年有研究显示，P2X7R 激活产生的NLRP3炎症小体可以通过诱导调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）增殖来促进肠道内微生物环境的平衡，从而达到保护肠道的效果[44]。也有一些研究表明，IL-1β 是在肠道固有层的巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等细胞中，由P2X7R-NLRP3通路下游产生的直接效应分子，其通过抑制柠檬酸杆菌和艰难梭菌的感染或诱导间充质干细胞移植等途径，可以对肠道起到一定保护作用；同时炎症状态下IL-18在肠上皮中分泌增加，并通过维持上皮细胞增殖或诱导INF-γ等途径保护肠道[44-45]。

显然，P2X7R 及其下游通路对IBD 的影响有相互矛盾之处，这可能与P2X7R所涉及的通路不止一条，产生的下游效应分子在疾病中作用不同有关。除此之外，相同效应分子对不同细胞作用后产生的效果也不尽相同。所以，进一步探索该体系中各因子对不同细胞的具体影响是非常重要的，且在研究以P2X7R为靶点的治疗IBD的药物时，应该考虑到其作用的多面性，注意药物的用法和用量。

4.3 呼吸系统炎症性疾病 呼吸系统许多疾病均与炎症反应相关，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺炎等。

ATP-P2X7R 轴通过诱导NLRP3 炎症小体的组装和pro-Caspase-1 活化为Caspase-1，催化IL-1β 和IL-18的活化并释放到细胞外，参与过敏性哮喘Th2细胞的分化和肺泡巨噬细胞向M2 型极化，介导哮喘炎症反应[46]。有研究表明，P2X7R 激活的途径在香烟烟雾诱导的气道炎症中通过激活Caspase-1 促进IL-1β和IL-18的释放，且阻断P2X7R会减弱这一途径，此结果支持P2X7R在COPD诱导的炎症中起关键作用的观点[47]。2020年也有研究通过以虎杖苷抑制ATP-P2X7R-NLRP3轴得到哮喘气道炎缓解的结论[24]。2021年，Wang等[48]对支原体肺炎患者血清中的P2X7和IL-1β水平进行测量，发现二者均显著升高，且与严重程度呈正相关。急性呼吸综合征冠状病毒2 型（SARS-CoV-2）导致的新冠疫情暴发后，科研人员对COVID-19的关注程度高度上升，许多研究成果提到其发病机制中涉及过度炎性反应。经过对大量文献的研究，Paulo 等[49]在2020年总结出NLRP3炎性小体、IL-1β高度参与了COVID-19感染后的炎性反应，并根据P2X7R与二者的高度相关性，联系P2X7R在其他炎症性疾病尤其是肺炎中的作用，得出P2X7R在新冠引起的炎性反应和免疫失调中占有重要地位的推论。

P2X7R 及其下游因子在许多呼吸系统的炎症反应中起作用，其受到抑制后确实会一定程度上改善炎症反应。如今针对新冠肺炎靶向性治疗的研究仍在不断进行当中，P2X7R-NLRP3 轴或可以成为新冠治疗的靶点之一，值得进一步的研究。

4.4 神经系统炎症性疾病 在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中，P2X7R 首先在小胶质细胞与星形胶质细胞中被发现，在静息和激活的小胶质细胞中广泛表达。小胶质细胞是CNS 的先天性免疫细胞，P2X7R 活化激活小胶质细胞，释放炎性因子如TNF-α、IL-6 和IL-1β 从而引起神经炎症[39]。有研究证明，P2X7R 介导BzATP 诱导的小胶质细胞死亡和IL-1家族细胞因子的特异性释放，表明P2X7R在神经炎症中发挥重要作用，提示P2X7R靶向治疗神经炎症性疾病的潜力[50]。

由于血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，最初CNS被认为可免受病理或损伤引起的全身免疫和炎症反应的影响，后期研究发现CNS特异性免疫效应细胞介导了神经炎症反应，包括有毒代谢物、自身免疫或通过检测PAMPs 或DAMPs 对中枢神经系统损伤的反应。Beamer[51]等阐述了P2X7R介导中枢神经炎症的机制。

多项研究证明P2X7R 拮抗剂BBG 可抑制或延缓神经系统炎症性疾病的发展[52-54]。有研究发现Ca2+通道阻断剂西尼地平对啮齿动物和人类P2X7R有抑制作用，表明西尼地平对小胶质细胞P2X7R介导的炎症反应和神经性疼痛有新的抑制作用，提出了其治疗潜力[55]。新冠疫情暴发后，患者出现的神经系统症状引起了研究人员的关注。Ribeiro 等[56]发现SARS-CoV-2感染引起的细胞外ATP水平升高引发P2X7R 过度激活，导致NLRP3 炎性小体刺激，这是神经侵犯和神经炎症过程的关键中介，并提出P2X7R拮抗可能是预防或治疗COVID-19患者的神经并发症的有效方法。

神经炎症与神经系统退行性病变、神经疼痛等密切相关，围绕P2X7R去研究这类疾病的治疗方法是较好的研究方向。

4.5 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病是以大量错误的、针对自身组织的慢性自身炎症为特征的疾病，常见的表现有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、系统性硬化（systemic sclerosis，SSc）等[57]。巨噬细胞是固有免疫反应的重要组成部分，从炎症组织损伤细胞中释放的ATP 对单核细胞具有趋化性，其激活单核细胞上的嘌呤受体，促使单核细胞极化转变为促炎症巨噬细胞（M1）或抗炎巨噬细胞（M2）[58]。

研究证实了P2X7R 在先天性和适应性免疫中的关键作用：P2X7R 被激活，引起一系列重要的级联反应，包括NLRP3 等炎症小体的NOD 的组装，IL-1β的非经典分泌，炎症中细胞因子非依赖性途径如P2X7R-转谷氨酰胺酶-2（TG2）和P2X7R-组织蛋白酶途径的调节，T细胞的活化和调节等[59]。

SLE 是一种慢性、复杂的全身性自身免疫性疾病，由于细胞和体液免疫功能障碍，产生多种自身抗体，累及全身多个组织器官。有多项研究提出P2X7R-NLRP3炎性小体与Caspase-1可能参与SLE及狼疮性肾炎的发病[38,60-61]。已有研究表明，P2X7R在参与和调节RA炎症中发挥了潜在的作用[62]。IL-1β被认为是在RA发展中起重要作用的促炎细胞因子[63]。

目前针对P2X7R 治疗某些自身免疫性疾病的想法已在动物实验中看到了希望，但在临床试验中的效果不太稳定[62]。这说明尽管P2X7R 与自身免疫性疾病的相关性已经得到肯定，但其中的机制研究仍然是疾病治疗需攻克的难点。

5 小结与展望

综上所述，P2X7R广泛表达于全身各种类型的细胞，其在炎症性疾病中的作用也越来越受到重视，大量文献表明P2X7R可能是炎症性疾病的一个有效的潜在治疗靶点。随着对P2X7R研究的深入，各种炎症性疾病中P2X7R 相关机制的研究也越来越深入。本文总结了P2X7R 所涉及的相关分子的基本概念、发现过程、主要来源及生理病理功能，梳理了目前P2X7R 相关通路及其与自噬的关系的研究进展，展示了关于P2X7R与部分炎症性疾病相关性的研究成果。

目前已有研究者开发出P2X7R 的拮抗剂和抗体并开展了临床试验，但关于P2X7R还有许多未知领域等待研究人员去探索，例如某种炎症性疾病是否有多种P2X7R 的信号通路，炎症性疾病中ATPP2X7R信号通路的调控分子，以及P2X7R在许多炎症性疾病中的具体机制还未明确，大部分的研究都只能得到二者具有相关性的结论。若能在这些方面有所突破，将为炎症性疾病的治疗提供有利的理论依据。