运动经外泌体防治肌少症的研究进展*

柯志飞 尚画雨 雷槟恺 曹春霞 王 祯 王瑞元** 李俊平**

（1）北京体育大学运动人体科学学院，北京100084；2）成都体育学院运动医学与健康学院，成都610041）

人口老龄化是全球日益面临的一大挑战。据不完全统计，2019 年全球老龄化人口已达7.03 亿。截至2020 年，中国老龄化人口增至2.48 亿，约占总人口17%［1］，因此衰老及其相关疾病尤其是肌少症（sarcopenia）已成为亟待解决的公共健康问题之一。肌少症又称增龄性肌萎缩、衰老性肌萎缩或肌肉衰减症，其主要表征为骨骼肌质量、力量与功能的进行性丢失，与诸多因素包括体力活动不足、营养缺乏、骨骼肌功能下降、跌倒和骨折等密切相关［2］，探究肌少症的发病机理及其治疗手段是防治肌少症的关键。

外 泌 体 （exosomes， EXOs） 是 核 内 体（endosome）主动分泌的一类纳米级囊泡（nanovesicles）［3］。新近研究表明，骨骼肌细胞分泌的EXOs 及其携带的miRNAs 可能是防治肌少症的关键因子，其本身还具有性质稳定且易保存/提取等诸多优点，故已被视为防治肌少症的新方向［4-6］。另外，目前临床治疗肌少症以药物、物理等手段为主，但疗效甚微，而运动作为一种新的防治肌少症的有效手段，正逐渐受到学者关注。因此，笔者就EXOs 及其生物学特性以及EXOs 与肌少症之间的关系进行归纳梳理，总结并分析运动对EXOs的影响及其可能机制，以期为肌少症的防治提供新的策略。

1 外泌体

1.1 外泌体概述

EXOs 最初是在体外培养的绵羊红细胞上清液中被发现。后续研究显示，机体大多数细胞例如心肌细胞、平滑肌细胞、内皮细胞，间充质干细胞（MSCs） 和单核细胞等均具有释放EXOs 的能力［7-9］。随着研究的深入，学者在尿液、汗液、血液、唾液等生物液中亦探寻到了EXOs 的踪迹［10-12］。EXOs 是细胞主动分泌的“杯状”纳米级囊泡样小体，大小较为均一，直径为30～150 nm（平均直径约100 nm），密度为1.10～1.18 kg/L［13］。此外，EXOs 内包含大量的蛋白质、脂质、DNA、mRNA、miRNA和非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）等。其中的蛋白质主要包括凋亡相关基因2 相互作用蛋白x（Alix）、肿瘤抑制因子101（Tsg101）、 网 格 蛋 白 （clathrin）、 整 合 素（integrins）、四 跨 膜 家 族 蛋 白（CD9、CD63、CD81 和CD82）、浮舰蛋白1（Flot-1）、热休克蛋白70/90（Hsp70/Hsp90）及相关转运蛋白和融合蛋白Ras相关GTPase蛋白AB等［14-15］；其还含有多种脂质，诸如神经酰胺、胆固醇以及磷酸甘油等［16］。此外，EXOs亦可作为一类区别于凋亡小体（ABs）的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）。EVs直径比EXOs 直径略大，约100～1 000 nm，而ABs更大，约500～5 000 nm。最近，甚至有学者提议将“exosomes”更改为“small extracellular vesicles”。

1.2 外泌体生物学特征

起初，EXOs 被认为是一种细胞清除自身不需要物质的一种方式［17］。但近期研究表明，EXOs可通过携带的核酸（包括mRNAs、miRNAs）、蛋白质和脂质等活性物质与细胞进行物质交换和信息交流，并广泛参与机体病理和生理进程［18-19］。其中，EXOs 的作用与母体细胞的功能密不可分，通常认为，EXOs 在母体细胞中维持内外环境稳态，在受体细胞中通过交互作用（cross talk）参与细胞、组织、器官交流［20-22］，但其分子机制尚不明确。

EXOs 生物发生作为蛋白质质量控制的一种机制，是一个复杂又连续的过程。首先，EXOs 是由内体分选复合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）经质膜出芽形成早期内体（ESE），随后ESE 经两次内陷形成腔内囊泡/小泡（intraluminal vesicles，ⅠLVs） 和多泡体（multivesicular bodies，MVBs）［23］。其中，第一次内陷形成一种“杯状”或“双凹碟”样小泡；第二次内陷会在内体管腔内形成更小的囊泡，最终生成成熟的MVBs。最后，ⅠLVs通过MVBs与膜融合后以胞吞和胞吐的形式分泌出胞外，即EXOs［24-25］。此外，EXOs亦可经非ESCRT机制与膜上受体互作后形成神经酰胺等脂类物质，再促使细胞内体限制性膜内陷形成ⅠLVs，最终出芽形成EXOs［15，26］。需注意的是，经组装后的MVBs是由几十个晚期内体组成，随后被运输至反式高尔基体（trans-Golgi，TGN）参与内体循环，最终与溶酶体融合，随后其自身降解或与质膜融合，后者释放EXOs至胞外［27-28］。另外，MVBs与膜融合的过程是受机体精密调控的，且该过程需要小分子Rab GTPases和SNARE 复合体等充当媒介。当EXOs 从胞内被释放出，与相邻/远距的细胞、组织以内分泌和/或旁分泌的形式进行“cross talk”。EXOs 的“cross talk”方式分为3 种：a.与细胞膜直接融合；b.特异性受体与膜互作后内化EXOs；c.经内化后的EXOs 与受体细胞互作后在靶细胞中被释放（图1）［29-30］。可 见，一 方面EXOs 作 为 关 键 的“cross talk”载体，将自身传递至靶细胞，甚至改变自身生理状态及功能；另一方面，EXOs 是机体细胞排泄废物的重要途径，从而清除有害的或未经利用的蛋白质及RNA。

Fig.1 The formation and biological function of EXOs［29-31］图1 EXOs的形成及生物学作用［29-31］

2 外泌体与运动

研究表明，一方面运动可介导骨骼肌细胞分泌细胞因子/运动因子（exerkine），并将这些因子释放至循环中，促进器官、组织和细胞“cross talk”［19，32-33］；另一方面EVs（包括EXOs）亦与运动因子一同分泌并充当细胞间通信的载体［34］，因此，学者逐渐聚焦这种由运动诱导的小分子物质在机体适应性反应包括释放、运输和/或细胞通讯中的作用。此外，运动可促进EXOs的释放与分泌，但不同的运动方式对EXOs的影响差异较大，这可能与运动方式、运动强度及个体差异等因素有关。基于此，本文从急性运动和长期运动两方面探讨对EXOs的影响（表1）。

2.1 外泌体与急性运动

研究表明，急性运动可促进EXOs释放，并增强机体组织、器官的通讯交流。就急性耐力运动而言，13 名中青年受试者经一次20 min 跑后，汗液中EXOs 释放明显增加，且Alix、CD63 和HSP70等蛋白质表达显著升高［10］。Brahmer 等［35］研究表明，急性增量自行车运动后，血浆EXOs标志蛋白（CD9、CD63、CD81、Flot-1、Alix、Tsg101 等）的表达明显增加，但EXOs 数量及浓度无明显变化。Oliveira等［36］发现Wistar大鼠经急性耐力运动后，与对照组相比，其血清EXOs 浓度及CD63 表达显著升高，且CD63 表达随运动强度逐渐升高，提示EXOs释放可能与运动强度有关。此外，急性耐力运动后，男性运动员血小板EXOs增加2.9倍，骨骼肌EXOs标志蛋白Alix急剧下降，随运动时间增加循环EXOs 数量及浓度逐渐升高［37］。这些研究表明急性耐力运动可促进EXOs释放，且可能与运动强度有关，但能否引发EXOs量变仍存争议。

据报道，急性耐力运动也可促进循环中的免疫细胞如内皮细胞、单核细胞、血小板以及淋巴细胞等释放EXOs［35］。例如，青年男性经一次60 min自行车骑行后，血浆中超过300 种蛋白质、EXOs 和EVs水平明显升高［38］。Nair等［39］近期报道以久坐和有训练史的老年男性为研究对象，行急性耐力运动干预观察运动后血浆EXOs变化。与久坐老年男性相比，有训练史的老年男性血浆EXOs释放显著增加，再经RNA测序发现血浆EXOs-miRNAs（包括miR-486-5p、miR-215-5p 和miR-941）水平明显升高，而EXOs-miR-151b 明显降低，提示急性运动能促进EXOs 的释放，并可能改变某些特定miRNAs的水平。

除急性耐力运动之外，学者亦探讨了急性抗阻运动对EXOs的影响。例如，Annibalini等［40］以有抗阻运动史的青年男性为研究对象，发现急性抗阻运动2 h后血浆EXOs增加了2倍，说明急性抗阻运动能促进EXOs 释放。但目前急性抗阻运动与EXOs的研究尚少，相关机制仍不清晰，故未来可进一步深入研究以厘清二者关系。除此之外，亦有研究探讨急性耐力+抗阻复合运动对EXOs的影响。如Garner 等［41］对久坐青年男性行一次急性耐力+抗阻运动，运动后血浆EXOs 释放明显增加。此外，Lovett 等［42］对无训练史的青年男性受试者进行一项两次连续立定跳跃和下坡跑运动发现，运动后0～24 h内血浆EXOs数量无显著变化。说明急性复合运动与EXOs 相互关系尚存争议。一方面EXOs变化可能与运动方式、运动强度有关，另一方面可能并非其数量改变，而是促进机体组织与器官通讯，从而促使EXOs发生质变，仍有待后续研究并证实。

2.2 外泌体与长期运动

除上述急性运动对EXOs的影响之外，有研究探讨了长期运动对EXOs 的影响。 例如，Chaturvedi 等［43］对db/db小鼠进行8 周耐力运动干预，结果表明，与对照组相比，运动组心肌Flot-1和CD81 蛋白表达显著升高，提示运动可促进EXOs 释放与分泌。其他研究呈现了相似的变化［44-46］，Castano 等［46］发现，5 周高强度间歇训练运动后小鼠血浆EXOs 释放增加，CD63、CD9 和HSP90蛋白表达升高。Bei等［45］研究表明，经3周游泳运动后，小鼠血液中EXOs 数量增加1.85 倍。之后再通过ⅠGF-1 激活剂以模拟运动刺激H9C2 细胞，结果显示，心肌细胞中EXOs数量及浓度明显升高。研究表明，运动还可促进内皮祖细胞释放EXOs，Ma 等［44］采用4 周耐力运动试验，结果亦证明了EXOs释放增加。以上研究提示，长期耐力运动可促进EXOs释放。但也有研究报道了不一致的结果。例如，Hou 等［47］对青年男性赛艇运动员和不运动男性学员进行1年赛艇训练干预，结果表明，两组循环EXOs 粒径均在50～200 nm 内，循环EXOs 粒径众数、平均数、浓度以及血清CD81 和Tsg101 表达均不具有显著差异（P＞0.05），与非运动组相比，运动组循环EXOs携带的miR-342-5p显著升高；体外实验结果与体内实验一致。这提示长期耐力运动可促进EXOs的释放，但数量和浓度可能无明显变化。以上研究表明，长期耐力运动可促进EXOs 释放，但能否引发EXOs 量变尚存争议，其可能与以下因素有关：a.运动模式、运动方案迥异可能使相关蛋白质表达未出现变化；b.EXOs 标志蛋白表达检测手段不一，例如，Chaturvedi等［43］利用心肌直接检测EXOs 标志蛋白，而Hou 等［47］则经差速离心后检测血清；c.EXOs 来源、分离技术及手段迥异亦可能成为影响因素。

除耐力运动外，亦有研究探讨长期抗阻运动对EXOs 的影响。例如，Estebanez 等［48］对老年和青年受试者进行8周抗阻运动后，与训练前相比，训练后老年血浆EXOs 标志蛋白（Flot-1、CD9、CD81）、CD14、VDAC1及EXOs携带的miR-146a-5p无明显变化；而与对照组相比，老年训练组CD63表达显著降低。结合前述结果，提示长期运动促进EXOs 释放，但可能无法改变其数量和大小。此外，目前抗阻运动与EXOs的报道尚少，相关机制仍不明确，故未来可深入探究长期抗阻运动对EXOs 的影响，进一步厘清EXOs 的潜在作用及可能机制。

综上，急性/长期运动（耐力/抗阻）均具有促进机体释放EXOs 的潜力，而能否诱使EXOs 发生量变尚存争议。一方面基于运动与EXOs研究刚起步，相关研究参差不齐；另一方面可能与研究对象、研究种类及运动强度有关。故未来可进一步研究不同运动方式、运动强度与EXOs的关系，为运动促进健康提供理论依据。

3 外泌体与肌少症

肌少症指随年龄增加机体蛋白质合成（MPS）受损或障碍，细胞代偿性增强蛋白质降解（MPB），造成骨骼肌纤维减少、间质纤维及脂肪组织增多，从而致使骨骼肌质量与力量丢失的一种病理现象［2］。越来越多的研究表明，肌少症与EXOs 关联密切，但其机制仍未厘清。通常认为，EXOs 作为衰老相关表型效应（SASP）的关键介质，它可通过调控细胞增殖、MPB 与MPS、炎症以及线粒体功能并以旁分泌形式将这一效应传至临近细胞［49］。研究显示，老年人血浆EXOs浓度及数量明显下降。体外实验报道了与之相似的结果，将衰老细胞EXOs注入年轻细胞，发现明显衰老样病灶，包括SA-β-Gal活性增加、p16表达上调及激活Notch 通路［50］。此外，老年恒河猴脑脊液EXOs 显著降低，且Alix、TSG101 蛋白表达明显降低［51］。Bertoldi 等［52］发现21、26 月龄小鼠较3 月龄小鼠EXOs 亦显著降低。可见EXOs 可能参与肌少症发生，且与年龄负相关。

3.1 外泌体与蛋白质降解

正常生理状态下，MPS与MPB处于动态平衡；而病理状态下，MPB异常升高和/或MPS下降会打破平衡，引起骨骼肌质量与力量下降，诱发肌少症［53］。研究表明，EXOs可能通过调控与磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PⅠ3K/PKB/mTOR）通路参与骨骼肌细胞增殖与分化。例如，Kim 等［54］发现，C2C12 细胞释放的炎症性EXOs 样小泡可活化腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和PⅠ3K/PKB/mTOR通路调控成肌细胞分化，从而下调Myogenin、MyoD，上调肌肉萎缩盒F-box（muscle atrophy F-box，MAFbx）表达，促进萎缩发生。另外，MSCs 来源的EXOs（MSCs-EXOs）除了分泌细胞因子、趋化因子和生长因子之外，亦可通过旁分泌作用介导骨骼肌细胞增殖。据报道，体外注射MSCs-EXOs 可促进C2C12 细胞增殖，同时该研究也发现MSCs-EXOs 增加了C2C12细胞的核总数及融合蛋白的数量，并显著上调MyoG 和MyoD1 的表达［55］，说明EXOs 可能削弱MPB以促进细胞增殖。

miRNAs作为一类小的非编码RNA，长度约为19～22个核苷酸，可通过翻译抑制或mRNA降解等途径调控蛋白质的表达，从而发挥调控诸多信号转导的能力［56］。研究表明，循环miRNAs 可与蛋白质一同包裹于EXOs 中。miRNAs 如miR-29b-3p、miR-182 等除了从组织细胞主动分泌至循环之外，亦可被EXOs 转移至受体细胞，参与细胞间的通讯。通常而言，miR-29b-3p 水平在老年小鼠骨骼肌、血浆以及老年人中均有所升高。Yang等［57］为了证实萎缩的C2C12 肌管分泌的EXOs 是否包含miR-29b-3p，发现分化8 d后EXOs内的miR-29b-3p水平明显升高。他们还同时观察到，与对照组相比，血浆EXOs-miR-29b-3p水平升高显著。以上研究表明，miR-29b-3p存于EXOs内，且其从骨骼肌分泌至循环中，因此极有可能被其他组织摄取或以自分泌方式作用于衰老的骨骼肌。此外，Huson等［58］研究显示，地塞米松诱导C2C12细胞分泌的EXOs 能携带miR-182，可激活Foxo3 信号，并抑制骨骼肌MAFbx 和肌肉环指蛋白1（muscle finger ring 1，MuRF1）的表达。研究表明，miRNA能负向调控肌生成抑制蛋白（MSTN）以参与萎缩发生与发展。例如，过表达的miR-34a可抑制MSTN表达使PⅠ3K/PKB通路受抑制，从而加剧萎缩。进一步研究发现，EXOs 携带的miR-34a 可降低骨髓干细胞（BMSC）的活性并加速细胞老化［59］，其机制可能与EXOs-miR-34a抑制Sirt1表达，从而抑制萎缩发生有关。以上研究提示EXOs可能携带有益于萎缩蛋白代谢稳定的miRNAs 调控MPB 发生，从而改善肌少症病理。

综上，EXOs 可能是机体改善肌少症病理的重要介质，其可能通过携带的miRNAs或自身直接调控MPB。适当提高骨骼肌细胞的EXOs浓度及数量可能是延缓肌少症MPB 的有益策略，故未来可深入探究EXOs-miRNAs调控MPB的机制。

3.2 外泌体与炎症

EXOs 作为调控衰老细胞微环境的重要载体，在炎症反应中亦具有重要作用。研究表明，MSCs-EXOs能促进巨噬细胞的炎症反应［60］，其机制可能是由TLR2/4（Toll like receptor 2/4）和MyD88 信号调控。另有报道显示，肌肉注射MSCs-EXOs 可减轻mdx小鼠骨骼肌炎症程度［61］。体外实验亦证实了肌管来源的EXOs能调控衣霉素诱导的细胞焦亡，并下调白介素18/1β（ⅠL-18/1β）、Caspase-1等炎症因子的表达［62］。除此之外，肌细胞处于炎症状态下能分泌ELVs，从而抑制成肌细胞的分化。学者通过采用TNF-α和ⅠNF-γ双重处理完全分化的C2C12 肌管诱导炎症，再将分离的ELVs 与成肌细胞一同孵育，发现ELVs 激活了AMPK、p38 MAPK 和JNK 信号，同时抑制了PKB 信号以及上调MAFbx 和MuRF1 表达，说明炎性的ELVs 可促进成肌细胞炎症，抑制骨骼肌的成肌细胞分化，从而促进萎缩。以上研究说明，EXOs 参与炎症发生。此外，EXOs 携带的miRNAs 调控一类特定的肌源性因子如成纤维细胞生长因子21（FGF21）、肝细胞生长因子等，直接与骨骼肌通讯交流，这可为EXOs调控炎症发生提供有益参考。但目前关于EXOs、肌少症及炎症三者之间关系的研究较少，相关机制仍不清晰。需指出的是，衰老的骨骼肌伴有氧化应激和炎症的升高以及EXOs 的释放减少，其还可能受多重因素的影响，这使得EXOs在炎症反应中的调控相对复杂。

综上，EXOs通过携带的miRNA或自身参与衰老发生、促进炎症因子分泌和削弱MPB 途径等。衰老的骨骼肌可能同时受多重因素的影响，包括但不限于氧化应激和炎症反应的升高以及EXOs释放减少等，这使得EXOs在炎症反应中的调控相对复杂。但不否认，EXOs可作为一种防治肌少症的有益策略。结合前述研究，笔者推测提高EXOs数量和浓度可能为肌少症的防治提供新的参考策略。

4 外泌体在运动防治肌少症的潜在作用

研究表明，EXOs 是运动应激状态下机体分泌的适应性调节产物。一方面，EXOs可能直接作用于骨骼肌；另一方面，其可通过携带的miRNAs介导调控骨骼肌肥大与萎缩。运动不仅可作为防治肌少症的有效手段，亦可促进EXOs分泌并介导萎缩的发生发展［6］。但EXOs在运动防治肌少症的机制尚不明确。

4.1 运动通过外泌体携带的miRNAs介导骨骼肌稳态以防治肌少症

运动促进骨骼肌健康的作用可能与EXOs携带的miRNAs 有关。据报道，骨骼肌大约可分泌约437 种蛋白质，其中一大半是包裹在EXOs 内。事实上，EXOs 可通过携带的miRNAs、运动状态下机体分泌的运动因子如鸢尾素（irisin）、脑源性神经营养因子（BDNF）等发挥保护作用。相关研究亦证实运动可调控包括循环EXOs 内的322 种蛋白质［38］。

运动可能通过直接活化EXOs 中的miRNAs，进而对骨骼肌产生保护作用，从而防治肌少症（表1）。最新证据表明，肌少症的发病机理与EXOs中的miRNAs 水平密切相关。事实上，EXOsmiRNAs可通过调控转录降解和翻译抑制，从而调控基因表达。例如，Wang 等［63］认为，EXOs 携带的miRNAs（包括miR-133、miR-141 等）可改变基因表达，从而调节骨骼肌细胞增殖与分化。又如，D'Souza等［64］发现，青年男性进行1次高强度间歇性运动，运动前、后及运动后4 h采集外侧股静脉活检和血浆检测miRNAs 水平变化，结果表明，29 种miRNA 中，肌肉、血浆和EXOs 分别有11 个、8 个、9 个明显变化。再如，大量研究已证明EXOs-miR-23a 可抑制骨骼肌MAFbx 和MuRF1的表达，抑制萎缩发生。可见，运动至少能部分提高循环EXOs-miRNAs 水平。此外，EXOs 还能携带 肌 肉 特 异 性miRNAs （称myomiRs， 例 如miR-206、miR-146a、miR-1、miR-223），调控骨骼肌稳态。Annibalini等［40］证实在急性飞轮阻力训练后miR-206 和miR-146a 水平明显上升，表明EXOs 携带的miRNAs 在运动性肌肉适应中扮演关键角色。故推测运动极有可能促使EXOs-miRNAs水平升高并调控骨骼肌稳态，进而防治肌少症。

综上，运动改善肌少症至少部分与运动阶段促进EXOs 携带的miRNAs 有关，故EXOs 携带的miRNA可能是运动防治肌少症的机制之一。但是，一方面EXOs-miRNAs 种类相对丰富；另一方面鉴于运动促进EXOs 携带的miRNA 机制研究仍处于初级阶段，因此关于运动促进何种组织释放EXOs、调节何种miRNA以调控肌少症的相关研究尚少，仍有待后续研究。

4.2 运动通过外泌体携带的miRNAs介导蛋白质降解以防治肌少症

MPB 与MPS 之间平衡失调是诱发肌少症的机制之一。前面已归纳运动可促进EXOs的释放（见2.1 及2.2）。研究表明，EXOs 可直接通过调控PⅠ3K/PKB/mTOR 通路参与骨骼肌肥大与萎缩。例如，Kim等［54］发现，C2C12细胞释放的ELVs可直接激活AMPK和PⅠ3K/PKB/mTOR通路调控成肌细胞分化，并显著下调Myogenin、MyoD 及上调MAFbx表达，促进萎缩发生。除此之外，EXOs也可通过携带的循环miRNAs 参与调控MPB。作为PⅠ3K/PKB/mTOR 通路的重要底物，叉头转录因子3a（forkhead box O3，FoxO3a）在肥大与萎缩中发挥关键作用，其可促进自噬溶酶体系统（ALS）及泛素蛋白酶体（UPS）相关组分的表达。Huson等［58］研究显示，地塞米松诱导C2C12细胞分泌的EXOs能携带miR-182可激活FoxO3a信号，并抑制骨骼肌MAFbx 和MuRF1 的表达，提示EXOs 可能携带有益于萎缩蛋白代谢稳定的miRNAs，调控PⅠ3K/PKB/mTOR通路，从而调控MPB。

综上，笔者推测EXOs可直接和/或通过携带的miRNAs 介 导PⅠ3K/PKB/mTOR 通 路，从 而 参 与MPB，进而削弱肌少症。鉴于EXOs 通过携带的miRNAs作用的分子机制仍不明确，故未来可进一步在体内、外实验上予以佐证，以期为肌少症防治提供有益策略。

Table 1 Effect of excise of exosome表1 运动对外泌体的影响

续表1

续表1

5 总结与展望

肌少症作为一类复杂的、进行性的慢病，其发生发展与EXOs密切相关。无论是急性运动，抑或是长期耐力运动均可能促进EXOs释放，都可能诱使EXOs 发生质变。运动可能通过活化EXOs/EXOs-miRNAs 以 调 控PⅠ3K/PKB/mTOR 通路，从而削弱肌少症。因此，运动促进EXOs的释放可能作为防治肌少症的一种新型策略。但仍有如下关键问题尚待阐明：a.在运动干预条件下，不同细胞类型衍生的EXOs是否均具有增龄性差异；b.运动促进EXOs发生“质”变的具体机制；c.长期抗阻运动对不同组织类型衍生的EXOs 的影响及其与EXOs 的相互关系；d.EXOs 定位于肝脏，运动促进其与器官/组织交互作用的机制，以及能否与其他因子发生交互作用。未来可从这些角度探析其在削弱/防治肌少症中的作用。尽管上述研究亟需阐明，但不可否认的是，EXOs 这一特殊靶点可为临床防治肌少症提供新的策略和思路。