唐氏筛查对妊娠期肝内胆汁淤积症的预测价值分析

杨 琴，蒋 燕

(绵阳市人民医院 1.检验科；2.产前诊断中心，四川 绵阳621000)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy ICP)又名产科胆汁淤积,是一种特发于妊娠中晚期、可逆的胆汁淤积症，主要表现为不同程度的皮肤瘙痒、肝功能异常和血清总胆汁酸(totalbile acid，TBA)升高，多于分娩后自发性消失。ICP在全球总发病率为0.7%,但中国达到1%-5%[1]，导致剖宫产分娩率增加，新生儿早产、窒息、宫内窘迫等不良结局，重度ICP引起并发症的显著增加，严重威胁了母婴健康。目前临床上对胎儿情况的预测是通过疾病分级来实现，但准确度并不理想[2]，而常规产前监测无法准确预测ICP的发生和分度，因此早期诊断干预对改善胎儿的预后具有重要的临床意义[3]，选择有效的生化指标对ICP进行诊断和病情评估已成为临床关注的重点。本研究通过挖掘孕中期唐氏筛查血清学指标异常的临床意义，对ICP患者妊娠结果和胎儿情况进行早期的预测提供了更多的临床思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源回顾性分析2019年绵阳市第一人民医院产检并分娩的孕妇490人，年龄19-42岁，根据出院诊断(ICD-10)分为研究组(出院诊断为ICP，n=280例，其中轻度255例，重度25例)及正常对照组(出院诊断头位顺产，n=210例)，两组在年龄、孕周、体重无显著性差异。

1.1.1诊断标准 根据中华医学会《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》(2015年版)诊断要点如下：空腹血TBA≥10 μmol/L 且出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒症状孕妇；TBA水平正常，但伴有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是ALT 和 AST水平轻、中度升高孕妇；皮肤瘙痒多在产后24- 28 h消退，肝功能在分娩后4- 6周恢复正常。

1.1.2入组标准 研究对象满足如下标准:(1)符合《妊娠期肝内胆汁淤积症治疗指南(2015)》中相关诊断标准；(2) 单胎孕产妇；(3)所有临床症状均及体征在产后一定时间内缓解；(4)无精神及神经异常；(5)通过医院伦理委员会批准。

1.1.3分度标准 轻度：TBA水平10-40 μmol/L，临床症状以皮肤瘙痒为主。重度：TBA水平≥40 μmol/L，临床存在严重皮肤瘙痒并伴有其他并发症。

1.1.4排除标准 患者符合如下任一标准:(1)血液性疾病；(2)合并妊娠高血压；(3)伴有肝炎或甲状腺功能异常；(4)急性感染；(5)严重肝肾功能障碍；(6)合并恶性肿瘤；(7)伴有认知障碍或精神疾病

1.2 研究方法采集15-20+6孕妇空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min取上层血清，及时分装置于-70℃冰箱保存备检。采用Auto TRFIA-4型全自动时间分辨荧光免疫分析仪及广州市丰华生物工程有限公司生产的配套试剂、校准品和质控品检测f-β-HCG、AFP、uE3和Inh-A水平。TBA采用Beckman Coulter AU5800全自动生化分析仪和北京九强技术股份有限公司配套试剂、校准品和质控品进行测定。严格按照试剂说明书进行操作，并使用配套软件进行分析评估。

2 结果

2.1 一般资料分析妊娠中期，对照组与ICP组孕周、年龄、体重的一般资料分析无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 妊娠期肝内胆汁淤积症和正常孕妇的一般资料

2.2 ICP分度唐氏筛查各项血清学指标水平比较评估指标属于非正态分布数据，使用Kruskal Wallis秩和检验。结果显示，研究组f-β-HCG、uE3和Inh-A水平高于正常对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组AFP的差异无统计学意义，见表2。

表2 ICP分度唐氏筛查血清学指标水平变化

2.3 唐氏筛查指标预测ICP的价值采用单指标分析，独立诊断重度ICP的敏感度、特异度和AUC面积均高于轻度ICP，用唐氏筛查三指标联合诊断的敏感度和AUC面积均高于单指标分析，见表3，且联合分析在诊断重度ICP中有较高价值(AUC面积0.822，敏感度96.0%)。

表3 f-β-HCG、uE3和Inh-A指标对ICP分度的预测价值

2.4 发生ICP的危险因素用二元Logistic回归分析对有统计学意义的指标进行分析，f-β-HCG、uE3水平是引起ICP的危险因素(P<0.05)，随着f-β-HCG、uE3值升高，发生ICP概率上升，尤其对预测重度ICP的价值更为明显，见表4。

表4 发生ICP的危险因素的二元Logistic回归分析

3 讨论

ICP 是我国妊娠期常见疾病，发病机制尚不清楚，可能与遗传、环境、肝功能障碍、雌激素代谢异常以及免疫功能失调等相关[4]，显著特点是易在孕妇及胎儿体内蓄积高浓度TBA。正常妊娠时，胎儿体内代谢产生的TBA通过胎盘转运到母体排泄；发生ICP时，胎儿胆汁转运障碍，体内TBA堆积；母体高水平TBA会由母体逆向转运到胎儿体内，使胎儿TBA蓄积进一步加重，高浓度TBA导致绒毛表面血管、脐血管痉挛，绒毛间腔狭窄影响子宫-胎盘-胎儿单位的血流量，使胎盘血管灌注不良。胎儿体内高浓度的胆汁酸和胆红素通过细胞毒性作用破坏细胞膜，损害胎儿脏器[5]。胆汁淤积发生越早，不良妊娠结局发生率越高，早期诊断积极治疗对改善胎儿预后有重要意义。目前ICP诊断仅通过患者TBA值评定疾病分级，时有轻度ICP患者发生胎儿猝死[6]。TBA升高，患者已发生胆汁淤积，其不能有效预测ICP的早期发生，仅靠TBA值和临床表现判断ICP的病情程度并不准确。

孕中期唐氏筛查指标主要用于筛查21—三体、18—三体和神经管缺陷。研究显示，唐氏筛查指标的异常还与不良妊娠结局、胎儿其他畸形相关[7]。如果有效利用孕中期唐氏筛查数据初步预判ICP的发生，简便经济，患者接受度高。

近年来，高雌激素被认为是诱发 ICP 的重要因素之一。HCG和uE3是妊娠期间最重要的两种雌激素。HCG由胎盘合体滋养细胞分泌，由α和β亚基组成，妊娠晚期f-β-HCG可作为检测胎盘功能，具有较好的特异性。uE3由胎盘产生，是E和E2的代谢产物，妊娠中晚期浓度变化可直接反映胎儿、胎盘的功能情况。当代谢异常，胆汁酸转运蛋白质合成受阻，胆盐沉积，TBA在胎盘、皮肤和肝脏堆积，损伤相应器官。此外，肝脏参与雌激素代谢，ICP患者肝功能受阻，进一步使得雌激素水平上升，加剧对肝脏的损害。

Inh-A由胎盘合体滋养细胞合成分泌，能抑制卵泡刺激素的释放，促进雌激素的合成，调控HCG，影响妊娠的发生、发展，维持胎盘及胎儿的生长发育，是反映早期妊娠胎盘功能的特异性指标，并能预测妊娠结局[8]。发生胆淤时，TBA增加沉积、滋养细胞增生、合成Inh-A增多，而血液中的Inh-A通过血液循环作用于肝脏，加重肝细胞缺血、缺氧及代谢异常，进而又加重胆汁酸淤积，引起妊娠期胆汁淤积症的病理变化，危及母婴生命[9]。本次研究组Inh-A水平明显高于正常对照组，差异有统计学意义，与以往报道一致。

AFP是一种与肿瘤相关的胎儿蛋白，妊娠早期由卵黄囊产生，妊娠中晚期主要在胎儿肝脏合成，孕妇血清中高浓度的AFP值与胎盘绒毛膜的功能密切相关。当发生ICP，高浓度的TBA改变胎膜的通透性和胎盘血流量，母体AFP水平升高。本次研究组AFP水较对照组偏高，但差异无统计学意义，对ICP的诊断价值有待进一步研究。

研究结果显示，f-β-HCG、uE3和Inh-A指标在外周血中的表现为重度ICP >轻度ICP >正常孕妇。为进一步证实唐氏筛查血清学指标在ICP诊断中的应用价值，采用ROC曲线和Logistic回归对其进行分析，结果显示，f-β-HCG、uE3和Inh-A联合分析能预测ICP发生，并优于单个指标的诊断，其中对重度ICP的预测价值最高。而且，f-β-HCG、uE3升高是预测ICP的危险因素，指标水平升高，发生ICP概率上升，尤其对预测重度ICP的价值更为明显。

本次研究的不足在于研究量受限，特别是重度ICP入组数量太少，未寻找到唐氏筛查四个血清学指标预测ICP的阈值，这将是后期关注的重点。

综上所述，本文对挖掘孕中期唐氏筛查血清学指标的其他临床意义有一定价值，该项目是临床应用较为广泛的筛查指标，可辅助诊断ICP，其水平变化监测亦可指导临床判断病情严重程度及预后转归情况，便于临床及早实施干预，最大程度改善母婴预后。