舒洛地特治疗非心源性进展性脑梗死临床分析

张俊德 陈海鹰 周旺侨 (厦门市第三医院，福建 厦门 361100)

脑梗死治疗中最棘手的问题是其病情的进展，急性进展性脑梗死通常发生在治疗的6 h～1周内，大多数发生在24 h内,病情进行性加重,严重时导致患者重残甚至危及生命,发生率为29%～37%[1]。其多样化的病因,复杂的发病机制,对临床医生造成了极大的困惑,十分棘手,也是临床研究的热点。进展性脑梗死多为非心源性，其主要机制为循环系统中不稳定斑块(特别是软斑)破裂移位,动脉粥样硬化斑块的不断扩大及持续延展(使脑主干血管进一步狭窄,闭塞,支配区域灌注不足,载体动脉、穿支动脉狭窄闭塞,脑细胞缺血坏死)，体内凝血机制被激活,凝血因子增多,血小板不断被活化和聚集，体循环血管的内皮细胞遭到破坏[2-3]等。舒洛地特是意大利生产的一种新型的硫酸氨基葡萄糖类物质,具有抗凝血[4]、激活纤维蛋白溶解酶激活剂、诱导释放TFPI、降低纤维蛋白原、抗血栓作用,修复内皮细胞[5-8];通过使脂蛋白酶活性增加,使VLDL及TG的浓度减低,达到抑制血管壁上脂质的沉积,亦可使血液黏滞度下降等。目前,临床主要应用于糖尿病肾病、心血管疾病等,但在缺血性脑血管病的治疗中很少使用,缺乏经验。本研究的目的在于探讨舒洛地特在非心源性进展性脑梗死的治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2019年12月～2020年12月厦门市第三医院收治的80例非心源性进展性脑梗死患者作为研究对象。入选标准:①符合中国急性缺血性卒中诊疗指南2018[9]诊断标准;②为首次发病,头颅MRI(DWI系列)证实存在责任病灶。排除标准:①有心房颤动等明显心源性卒中证据；②合并严重心、肺、肝、肾疾病及其他器质性脑疾病；③有出血性疾病、出血倾向或血液系统疾病；④过敏体质；⑤昏迷及重度精神疾患；⑥依从性差。按分段随机化法将研究对象分为对照组和观察组各40例。对照组男23例,女17例,年龄42～79岁，平均(61±4.9)岁;观察组男24例,女16例,年龄41～80岁，平均(62±4.7)岁。两组患者年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本次研究经过本院医学伦理委员会同意，本人及患者家属知情同意。

1.2治疗方法：对照组口服拜阿司匹林100 mg 1次/d、波立维(氯吡格雷)75 mg 1次/d治疗。观察组在应用双抗治疗的基础上使用舒洛地特注射液2 ml,600LSU 静脉注射,1次/d(ALFA WASSERMANN 规格：2 ml∶600LSU*10支/盒),其他基本治疗包括强化他汀、严格控制血糖、适当降压、营养神经、清除自由基、控制感染等两组相同。

1.3观察指标和疗效评价：两组治疗前及治疗2周后实验室检测指标：纤维蛋白原(FIB)、D二聚体、血小板、血栓弹力图(TEG)。临床脑梗死不断进展及加重的患者中,几乎所有的患者,FIB,D二聚体,血小板明显升高,血栓弹力图中R、k减低,MA,CL升高,体现出血液高凝状态[10-12]。当处于人体循环系统中血液呈现该状态时,血液的流动性明显下降,血管内皮细胞受损,高凝血因子,血液循环系统中的增多凝血物质血小板、FIB等,附着沉积在受损内皮上,形成血栓并继续延展,血管狭窄或闭塞,其支配区域的脑细胞灌注不足或无灌注,于是进展性脑梗死就发生了。为了避免这一过程的发生,打破环节,逆转结局,需要减少血液中的过多激活的凝血物质,减低凝血因子水平,保护血管内皮细胞,防止血小板、FIB等的附着及沉积,使血液处于低凝或相对正常状态，实验室关于凝血的相关指标能客观动态演绎其变化。疗效评价比较治疗、前后NIHSS评分,MRS评分。NIHSS评分反映神经功能缺损的程度，MRS评分衡量神经功能恢复状况,分值越低恢复越好。BI评分评估患者中风后日常生活能力水平，数值越高自理能力越高。

1.4不良事件根据两组检验、影像学、临床表现评估并记录:血小板、凝血功能、生化全套、CT/MRI、消化道出血、颅内出血、泌尿道出血、牙龈及皮肤黏膜出血等不良反应及病死率。

2 结果

2.1对照组和观察组治疗前、治疗后两组实验室指标比较：治疗前两组患者实验室指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两周观察组FIB、D二聚体、TEG提示血液高凝状态改善程度要优于对照组，血小板数量下降，FIB、D二聚体下降,无纤溶亢进,差异均有统计学意义,(P<0.05)。见表1、表2、表3。

表1 两组治疗前、治疗后两周凝血指标比较

表2 两组治疗前、治疗后2 w TEG指标比较

表3 两组治疗前、治疗后2 w TEG指标比较

2.2对照组和观察组患者治疗前、治疗后2组NIHSS评分、MRS评分比较：治疗前两组患者NIHSS评分、MRS评分、BI评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两周观察组NIHSS评分、MRS评分低于对照组，BI评分高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4、表5。

表4 两组治疗前及治疗后2 w NIHSS评分及MRS评分比较，n=40，分)

2.3两组患者治疗安全性比较：两组治疗期间在临床表现、血小板、凝血功能、影像学(CT检查、MRI)等均未发现药物相关不良反应。

表5 两组治疗前及治疗后2 w、3个月后随访BI评分比较，n=40)

3 讨论

目前在临床上排除心源性脑梗死后,按通行的治疗指南多采用双联抗血小板、稳定血管斑块、扩容、神经营养、控制危险因素、处理并发症、营养支持等治疗来处理脑梗死。双抗一般指联用阿司匹林、氯吡格雷，血栓素A2及ADP已被广泛的证实,可以显著促进体内外血小板的聚集。阿司匹林为水杨酸衍生物,通过抑制环氧化酶减少花生四烯酸代谢生成血栓a2;氯吡格雷属于ADP受体拮抗剂,明显减弱ADP介导血小板活性,即便阿司匹林抵抗,效果也显著。两者联用可以增强疗效,取长补短,为临床上的常用选择,在防止血栓的再次形成及持续延长起到了重大的作用。但临床上即使这样使用,也无法完全抑制部分脑梗死患者神经功能缺损的进展。患者病情的加重,对患者生活社会能力造成严重损害,生活无法自理,特别是二便障碍,引发了卒中后抑郁等心理疾患,造成患者如坠入地狱般的极度疼痛体验,甚至有自杀者。照料患者的家属触景生情,心情焦躁。因此导致医护人员的辛苦劳动常被误解,并且被患者及家属仇视,对医护人员打骂。老百姓常讲“走着进医院,抬着回去”,对此虽然我们充分解释了,但老百姓不买账,医生也很无奈。经统计,脑梗死约1/3进展,6.3%的患者出现卒中复发[13]。那已经双抗治疗强度很大了,病情为什么还进行性进展，其本质在于双抗只在抗血小板的部分环节发挥了作用,但进展性脑梗死是多机制、多病因的。如果我们能更多地干预缺血性脑血管病的机制及病因,效果就会更好,患者的结局可能发生改变,生活自理,重返工作岗位,心情舒畅,为家庭及社会承担责任,降低医保负担。脑梗死进展加重这部分患者的体内血液常表现出高凝状态,高凝血因子、血小板数量、FIB,D二聚体明显升高,血液黏滞度高[14]。针对这一特点,可以使用舒洛地特，舒洛地特不是传统的抗凝药,主要作用在于抑制活化X因子,其次为干扰凝血酶,是一种意大利生产的新型的抗凝药物,国内尚无仿制药品。其有两种成分FMH与DS,比例为4∶1,FMH与DS可以互相协同增效,不管在体外试验还是体内的动静脉系统中均能发挥强大的抗血栓作用。舒洛地特也具有抗血小板的作用,还能将循环系统及血管壁中的纤溶系统激活,明显降低高水平的纤维蛋白原。舒洛地特还具有降脂效果,其机制在于增加脂蛋白酶活性,使VLDL与TG水平下降; 可修复内皮细胞，维持细胞膜通透性，保护血管；改善血液流动性,减少血中过多的凝血物质的附着及沉积。在动物实验中,舒洛地特可以起到溶解血栓、减少血栓体积的作用[15-16]。舒洛地特应用非心源性于脑梗死,解除高凝状态,降低高FIB血症,避免纤溶亢进,降低血脂,改善血液流动性，维持细胞膜通透性，保护血管等环节发挥作用,在目前双抗基础上应用,在抗血小板环节中起到协同抗血小板,能更好地防止脑梗死的进展及加重。此外,在安全性上,因舒洛地特抗凝机制的不同,出血风险相对较小。本研究中两组患者在年龄、性别、病情、入院时实验室凝血指标及血栓弹力图、NIHSS、MRS、BI的评分差异无统计学意义，经治疗后观察组舒洛地特用药后两周,实验室检测相关指标显著改善,NIHSS评分、MRS评分与对照组比较明显降低,治疗效果更佳,并且未增加出血风险,安全性好。随访3月,BI评分显示观察组患者生活自理程度高,二便大多能自解，由此可带来家庭生活成本下降,患者心理状态明显改善,减轻了社会负担,医患关系相对缓和,得到患者家属的好评。当面对非心源性进展性脑梗死这一挑战及陷入困境时,在患者及家属的至暗时刻,可以考虑在传统双抗基础上使用舒洛地特,防止患者病情的加重,给患者及家属带来康复的希望,给医保减负,推动社会的发展。