中药活性成分治疗糖尿病及其并发症的研究进展＊

尚 杰，刘 淼，梁 洋，滕春波

（东北林业大学生命科学学院 哈尔滨 150040）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一类以高血糖为主要特征的慢性代谢病，其可分为两种：1型糖尿病和2 型糖尿病。1 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）是由于胰岛β 细胞受到破坏，胰岛素（insulin，INS）分泌绝对不足而引起的糖尿病，同时，肥胖可能会增加T1DM 的发生风险；2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰岛β 细胞功能失调造成胰岛素分泌的相对不足或胰岛素靶器官发生胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）而引起的糖尿病，其会导致持续的高水平血糖，对病人的心脏、肾脏和神经器官组织产生普遍性损伤，进而引起多种并发症[1]。据研究统计，全球糖尿病患者人数正不断增加，预计到2040年，在20至79岁的人中将会有超过6亿人患糖尿病[2]。目前，糖尿病还以胰岛素注射及口服降糖药等方式治疗为主，这些方法不能阻止病程的进展，还会出现低血糖等常见副作用，如果不能长期有效地控制血糖，将会引起各种并发症，因此急需研发有效治疗糖尿病的药物。

我国蕴藏丰富的药用植物资源和具有悠久的中药研究历史，有研究表明中药中起主要生物学功能的成分如多糖类、多酚类、生物碱类、和皂苷类等物质可作为有效的降糖活性成分用于治疗及改善糖尿病及其并发症[3]，这些中药活性成分主要依靠调节糖脂代谢、氧化应激损伤、改善炎症、缓解胰岛素抵抗等多种途径来发挥作用[4]（表1），本文对利用中药中的有效活性物质治疗糖尿病及其并发症的研究成果进行总结，为利用和开发中药活性成分防治糖尿病提供新的研究思路。

表1 中药成分治疗糖尿病及其并发症主要功能作用

1 植物多糖类

植物多糖是由同一或不同种类单糖通过α或β糖苷键相连所组成的多糖。近年研究发现，植物多糖类物质含有调节免疫、降血糖、抗肿瘤等多种药用功效。多糖和其他生物大分子相似，都具有一定的三维空间结构。多糖类物质的生物学活性与其结构特征密切相连。已经发现，植物多糖在降血糖活性方面有独特的功效，如小麦多糖、山药多糖、桑叶多糖、黄芪多糖、枸杞多糖、南瓜多糖、杜仲多糖、柿叶多糖、百合多糖、桃胶多糖、地黄多糖等[5]。其中黄芪多糖、山药多糖、枸杞多糖等是近年发现有效改善胰岛素抵抗的中药活性物质。

1.1 黄芪多糖

黄芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）是从传统中药材黄芪中提取出的水溶性杂多糖，可调节免疫，同时具有抗炎[6]、减轻胰岛素抵抗[7]及降低血糖[8]的生物效应，在我国具有悠久的药用历史。

黄芪多糖治疗糖尿病及并发症的作用主要体现在调整血糖和缓解体内炎症两大方面。在调整血糖方面，胰岛素抵抗会引起葡萄糖的吸收和利用减少，而黄芪多糖可调节内质网信号通路中蛋白的表达来抑制2 型糖尿病的胰岛素抵抗现象[7]。黄芪多糖还能通过启动腺苷酸活化蛋白激酶（adenylate-activated protein kinase，AMPK）增加葡萄糖摄取来改善胰岛素敏感性[8]。陈思羽等研究证明黄芪多糖可以通过抑制α-淀粉酶活性，从而降低2 型糖尿病大鼠在进食后的血糖[9]。在缓解体内炎症方面，由于高血糖环境会导致机体内免疫功能下调，更易感染。通过体外细胞免疫活性实验和体内动物模型实验，对黄芪多糖进行非特异性和特异性免疫活性验证，其具有较强的免疫抑制功能[10]。黄芪多糖能通过调节T、B 淋巴细胞的增殖，来增强机体的免疫功能[11]。陈蔚等人研究证明，黄芪多糖可以改善糖尿病模型鼠体内免疫失衡的现象，并且能够下调白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）的mRNA 水平，并能减少胰岛周围浸润的炎症细胞[12]，从而预防1 型糖尿病的发生。除此之外，黄芪多糖缓解糖尿病肾病可能通过影响转化生长因子β（transforming growth factor- β1，TGF-β）/Smad 信号通路[13]。

1.2 山药多糖

山药多糖（Chinese yam polysaccharides，CYP）是从山药块茎中提取出的有效活性成分。已有研究证明，其药理作用包括降糖、降脂、抗肿瘤、抗氧化、增强免疫等[14]，还具有调节肠道菌群等作用[15]。

张忠泉等人发现，山药多糖可显著降低糖尿病模型鼠的血糖水平，改善大鼠体内的葡萄糖耐量，C肽含量也有所提高[16]。体内过多的自由基会使得细胞膜遭到破坏引起正常细胞和组织的受损，进而造成炎症，肿瘤，衰老，血液病等，山药多糖能够显著的清除羟自由基、超氧阴离子，还具有一定程度的还原能力。水解酶在机体摄取利用葡萄糖过程中起到关键作用，而山药多糖可以抑制α-糖苷酶、α-淀粉酶等酶活性，具有显著的抗氧化活性和降血糖活性[17]。目前有研究制备了纳米山药多糖，能够使糖尿病模型鼠血糖水平显著降低，糖耐量和C 肽含量均有所提高。并且能够改善糖尿病大鼠多饮多食症状，显著降低肥胖大鼠血清中低密度脂蛋白-胆固醇（Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C），甘油三酯（Triglyceride，TG）和总胆固醇（Total Cholesterol，TC）的含量[18]。山药多糖对糖尿病小鼠的肾功能具有一定保护作用，可能与其抑制高糖启动的AR/P38MAPK/CREB 信号通路有关[19]。除此之外，孔晨先等人利用荟萃分析（Meta 分析）证明山药多糖可以在一定范围内增强动物体内的免疫[20]。

1.3 枸杞多糖

枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharides，LBP）是从传统中药材枸杞中提取、纯化出的药用成分，枸杞多糖具有缓解氧化应激和炎症，提高胰岛素敏感性，降低血糖，促胰岛素分泌等作用，并有临床研究证明服用LBP 后显著降低了2 型糖尿病患者餐后血糖水平[21]。

有研究发现，枸杞多糖可以调节免疫系统发挥作用，对主要的免疫细胞产生影响，从而达到对机体免疫功能调节的目的[22]，这对改善糖尿病引起的炎症反应有较大功效。枸杞多糖增强机体免疫力是通过调节体液免疫或细胞免疫而达到效果，并且对小鼠血液中的白细胞等也有正向促进作用[23]。卢海霞等人发现，枸杞多糖能增加2型糖尿病大鼠外周血、肾脏和脾脏中骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的比例，表明枸杞多糖能够促进MDSCs 大量增殖，减少其向成熟髓系细胞分化，进而影响体内的免疫系统。并且枸杞多糖可诱导MDSCs 在外周血、肾脏和脾脏中的募集，并减少促炎因子白细胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）、TNF-α 和IL-6 的生成，发挥其抗炎作用[24]。此外，枸杞多糖能够通过TLR4/Myd88 信号通路缓解炎症，从而减轻糖尿病大鼠肾功能损伤[25]，推迟2 型糖尿病及其并发症的进展。

以上研究表明，多糖类物质改善糖尿病主要通过调节免疫系统，减轻体内的炎症，保护胰岛或促进已受损的胰岛β细胞增殖，从而产生更多的胰岛素，抑制α-糖苷酶和淀粉酶活性等，促使机体内血糖水平的下降以及葡萄糖耐量的改善。

2 多酚类

植物多酚（plant polyphenol）是具有多元酚特性类物质，在植物体内含量较高，日常生活中主要从水果、蔬菜和茶叶等食物里摄取植物多酚。近年来植物多酚类成为广泛研究对象，植物多酚具有调节免疫、降低血糖、抗肿瘤等功效，如肉桂多酚、槲皮素、石榴花多酚、茶多酚、沙棘叶多酚、葡萄籽多酚、燕麦多酚等。目前针对糖尿病及并发症治疗的植物多酚类主要有槲皮素、茶多酚等，其结构及作用机制如图1。

图1 植物多酚类结构及作用机制

2.1 槲皮素

槲皮素（Quercetin）在植物中较为普遍存在，传统中药材如柴胡、桑叶等中槲皮素含量较高。已有研究表明，槲皮素具有多种生物活性，如能对抗体内自由基，防止机体脂质发生过氧化反应等，在抗菌、抗炎和预防糖尿病并发症等方面也具有一定的功效[26]。

多酚类减轻糖尿病的作用主要通过调控糖代谢和脂代谢。在调控糖代谢方面，一方面槲皮素可以改善胰岛素敏感性逆转葡萄糖耐受不良现象，并通过减轻炎症增加脂肪细胞对葡萄糖摄取[27]。另一方面，槲皮素能通过影响骨骼肌细胞线粒体RNA（mitochondrial tRNA，mtRNA）编码基因，提高了其线粒体数量和功能，从而提高肌肉糖消耗[28]。在调控脂代谢方面，槲皮素与从转录水平调节脂肪发生基因有关，包括上调过氧化物酶体增殖物启动受体α（peroxisome proliferator-activated receptorα，PPARα）等的表达，下调过氧化物酶体增殖物启动受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase synthetase，FASN）等水平，从而起到降脂作用，降低了模型鼠的体重、肝脏重量和白色脂肪组织重量[29]。

2.2 茶多酚

茶多酚（Tea Polyphenols，TP）是从茶叶中提取出的多酚类物质，儿茶素是绿茶中的主要多酚化合物，其中表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin 3-gallate，EGCG）是绿茶中研究最多的儿茶素。大量研究表明，茶多酚对多种疾病具有有益作用，包括癌症、糖尿病和心血管疾病等[30]。

已有研究证明，茶多酚能有效防治2型糖尿病，可以降低α-糖苷酶、α-淀粉酶等酶活性，导致淀粉吸收和消化减少[31]。临床研究证明，茶多酚能够减少糖尿病肾病中的蛋白尿[32]。此外，茶多酚具有减轻炎症、改善胰岛素抵抗、缓解氧化应激等作用[33]。茶多酚通过降低糖尿病模型鼠体内的ROS 水平，从而达到降低血糖和改善葡萄糖耐量功效[34]。茶多酚通过降低巨噬细胞的含量来减轻炎症，从而改善脂肪组织中的胰岛素信号传导[35]。在调节脂代谢方面，茶多酚可以通过调节活性氧（reactive oxidative species，ROS）途径启动AMPK 信号通路来抑制乙酰辅酶A 羧化酶（acetylcoenzyme A，CoA）的活性，减少肝脏脂肪积累[36]。另外，茶多酚通过增加小鼠脾脏和淋巴结中调节性T 细胞（Regulatory T cells，Treg）数量，并抑制T细胞的免疫反应，减轻机体内的炎症[37]。

上述研究表明，多酚类物质改善糖尿病主要通过其还原性对抗机体内氧化损伤，缓解炎症，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗问题。同时也通过调节脂代谢相关通路的酶活性及表达水平，起到平衡脂代谢过程，减少体内脂肪的累积。

3 生物碱类

生物碱类成分类型多样，是在植物中普遍存在的含氮碱性有机物，具有抗肿瘤、降糖等数种生理作用[38]。目前，从中药材中提取的生物碱类中能够改善糖尿病及其并发症的主要包括小檗碱、葫芦巴碱、川芎嗪、山莨若碱、甜菜碱、苦参碱、秋水仙碱等。生物碱改善糖尿病的作用机制多样，包括调节体内氧化应激、减轻胰岛素抵抗、改善炎症、以及调控相关信号通路等，其中作用效果较好的有小檗碱、葫芦巴碱等，其结构及作用机制如图2。

图2 生物碱类结构及作用机制

3.1 小檗碱

小檗碱（Berberine，BBR）又称黄连素，是一种在植物中含量丰富的异喹啉类生物碱，可从小檗属植物或黄连根茎中提取得到。

小檗碱对糖尿病的改善主要依靠其抗氧化能力和抗炎能力。已有研究表明小檗碱可显著降低糖尿病模型鼠体内自由基氧化产生丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量，并且醛糖还原酶（aldose reductase，AR）活性及肾脏中AR mRNA 和蛋白表达也明显降低，提高谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）等抗氧化酶的水平，减轻氧化应激产生的损伤[39]。另外，有研究发现小檗碱能够减轻2 型糖尿病鼠的肝脏、大脑和肾脏中的空腹血糖和MDA 水平，并提高了SOD 和过氧化氢酶（catalase，CAT）的酶活性[40]。在糖尿病肾病方面也发挥了重要作用，口服小檗碱改善了糖尿病模型鼠的肾体比[41]。此外，小檗碱改善胰岛素抵抗问题可能与减轻体内炎症反应有关[42]。小檗碱能够减轻高脂饮食（High-Fat Diet，HFD）造模鼠的肥胖和胰岛素抵抗现象，这种作用依靠肠道微生物群的结构调节，减轻炎症和提高肠道中的短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）水平[43]。小檗碱能提高AMPK 活性，减少脂肪细胞的脂质积累，减轻模型鼠的体重[44]。

3.2 葫芦巴碱

葫芦巴碱（Trigonelline，TG）是主要从葫芦巴的种子中提取出的生物碱，是天然抗氧化剂，对正常动物和糖尿病模型动物都具有降血糖活性。

葫芦巴碱缓解胰岛素抵抗，调节糖脂代谢及改善2 型糖尿病引起的神经病变等。有研究证明，葫芦巴碱能改善HepG2 细胞的胰岛素抵抗现象，增加其对葡萄糖的消耗[45]。周玖瑶等研究表明，葫芦巴碱可以减轻糖尿病引起的神经变性等，这通过调节β 细胞再生与胰岛素分泌相关，并且能够调节糖代谢途径中相关酶的活性，降低体内ROS 水平[46]。葫芦巴碱通过在脂肪生成过程中下调PPAR-γ的mRNA 表达来影响其介导的通路，从而抑制脂肪细胞分化和脂质积累[47]。由于2型糖尿病机体内长期处于高血糖水平会引起大脑的神经元损伤，造成认知功能障碍，葫芦巴碱能够通过上调海马区的neuritin 表达来治疗2 型糖尿病的认知功能障碍，通过JAK2/STAT3 信号通路抑制星形胶质细胞的反应性胶质增生阻碍海马神经细胞突触可塑性在2型糖尿病认知功能障碍中发挥作用[48]。

生物碱类物质改善糖尿病主要依靠其抗氧化能力，缓解糖尿病机体内的氧化应激损伤，通过影响脂肪产生、消耗和积累过程中不同的酶活性及调节因子水平，来减少脂质的积累，并对其他并发症也有所缓解。

4 皂苷类

根据配基不同皂苷可分为两大类：三萜皂苷和甾族皂苷。我国许多传统的中药植物可提取出大量皂苷类化合物如：人参皂苷、黄芪皂苷、绞股蓝皂苷、薯蓣皂苷、三七皂苷、柴胡皂苷、茶籽皂苷、麦冬皂苷、苦瓜总苷、雷公藤多苷、玉米须总皂苷等，是利用天然活性成分来开发新药的首要参考。其中，目前研究发现对糖尿病及并发症具治疗作用的萜类物质有人参皂苷、黄芪皂苷、绞股蓝皂苷等，其结构及作用机制如图3。

图3 皂苷类结构及作用机制

4.1 人参皂苷

人参为我国传统的名贵中药材，中医认为具有大补元气的作用，现代研究证明其具保护神经系统、抗糖尿病、保护肝脏等作用[49]。目前研究认为人参的药理作用主要依靠人参皂苷类（Ginsenoside）成分，如人参 皂 苷Rg1、Rg3、Rb1、Re、CK 等，其 中 人 参 皂 苷Rb1[50]、Rg3、CK[51]等对于治疗2型糖尿病均有效果。

人参皂苷Rg1通过影响糖脂代谢过程以及改善胰岛功能来改善糖尿病。Rg1不仅能减少活性氧和下调丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的磷酸化水平来增加葡萄糖的摄取，还能通过增加蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）磷酸化和减少糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）表达来减少葡萄糖的产生，以上两个方面共同作用减轻了胰岛素抵抗现象[52]。Rg1 通过 减 少 磷 酸 烯 醇 式 丙 酮 酸 羧 激 酶（phosphoenolpyruvate carboxy kinase，PEPCK）和葡萄糖6-磷酸酶（glucose 6-phosphatase，G6Pase）的转录来减少肝脏葡萄糖的产生[53]。徐杰等人证明，人参皂苷Rg3 能缓解糖尿病，可能通过提高机体内胰岛素敏感性及提高胰岛细胞的胰岛素分泌量发挥功能[54]。Rg3 还可以增加葡萄糖转运蛋白4（glucose transporters，GLUT4）mRNA 水平表达来加速葡萄糖的吸收和利用[55]。而人参皂苷CK 可通过启动AMPK 通路改善HFD 喂养的模型鼠的葡萄糖耐量和脂肪肝变性，其具有双重调节作用，包括减少脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化[51]。

4.2 黄芪皂苷

黄芪皂苷（Astragalosides）是中药材黄芪里起重要药用作用的生物活性成分，在蒙古黄芪和膜荚黄芪中已经发现有54 种皂苷类成分，如：黄芪皂苷I（Astragaloside I）、黄芪皂苷Ⅱ（AstragalosideⅡ）、黄芪皂苷III（Astragaloside III）、黄芪甲苷（Astragaloside IV）等。黄芪皂苷类具有保护肾脏、缓解心血管疾病、调节免疫、抗肿瘤等药理作用，目前研究较多的是黄芪甲苷[56]。

怀孕期间出现的葡萄糖耐受不良称为妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)。黄芪甲苷治疗降低了妊娠糖尿病小鼠模型中的葡萄糖、胰岛素和血脂水平，并且能够缓解其体内的氧化应激和炎症[57]。在缓解并发症方面，黄芪甲苷也有显著作用。黄芪甲苷能够减轻2 型糖尿病大鼠的糖尿病肝损伤，其机制可能与促进AMPK/mTOR 介导的自噬有关，并降低血清TNF-α、IL-6 水平，从而进一步改善机体内的胰岛素抵抗、血脂异常、氧化应激和炎症等[58]。黄芪甲苷对2 型糖尿病所致心肌损伤具有保护作用，可通过改善能量代谢减轻2型糖尿病心肌损伤[59]。

4.3 绞股蓝皂苷

绞股蓝皂苷（Five leaf Gynostemma Herb Saponin，FGHS）是从传统中药材绞股蓝干燥后提取所得，可治疗糖尿病以及其多种并发症，如糖尿病肾病，糖尿病引起的心脏病变等[60]。

绞股蓝皂苷可通过减轻体内胰岛素抵抗来改善糖尿病，研究证明绞股蓝总皂苷可降低已经产生胰岛素抵抗的模型鼠的胰岛素抵抗指数[61]。绞股蓝皂苷主要通过保护肾小球足细胞、减轻体内的氧化应激等来缓解糖尿病肾病[62]。绞股蓝总皂苷能够下调高糖环境中肾脏的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）mRNA 水平，减少由VEGF 引起的血管通透性增加导致的血浆外渗，从而减轻高糖对肾脏足细胞的损伤，缓解糖尿病肾病[63]。此外，绞股蓝总皂苷可通过提高心肌酶活性、减轻炎症、抗氧化等作用来改善糖尿病心脏病变[64]。

总之，皂苷类改善糖尿病主要通过影响葡萄糖合成和利用通路，提高机体内胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗问题，起到调节血糖水平的作用。除此之外，皂苷类物质对于缓解多种并发症也具有显著作用，可以减少体内脂肪积累，缓解糖尿病肾病和心脏病等由于高血糖引起的机体病变。

5 结语

本文对四类研究相对较多的中药活性物质治疗糖尿病及其并发症的研究进行了阐述，主要集中于多糖类、多酚类、生物碱类和皂苷类等。这些中药活性物质治疗糖尿病及其并发症的可能机制，主要通过以下五种途径发挥治疗作用：①通过提高胰岛素分泌相关蛋白的活性，促进胰岛素分泌；②影响脂代谢相关的基因表达，调节机体内脂代谢，减少脂肪累积；③调节糖代谢中的关键酶，提高骨骼肌及棕色脂肪对外周葡萄糖的摄取和利用；④减轻炎症，调节机体免疫反应，提高机体内的胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗；⑤通过抗氧化来改善机体内的氧化应激反应，保护肾脏及其他脏器。然而，目前由于中药材的生长、采集、制备和分离等过程的不稳定，导致其药效不可控。而且，中药中起到缓解糖尿病及其并发症的有效活性物质成分还有很多尚未确定，对于已知活性物质其发挥作用的直接靶向机制尚不清楚。因此，需要进一步研究中药治疗糖尿病及其并发症中的有效活性成分，通过体内外实验分析其作用机制，从而保障药效的稳定性和特异性，为临床用药提供可靠依据。并通过对天然药用植物的充分开发利用，为治疗糖尿病新药物研发奠定基础。