哺乳动物AQPs亚型、分布、功能及中医药调节AQPs防治临床疾病的研究进展＊

张欣欣，刘红宁＊＊，林色奇＊＊，龚志敏，吕 琦，夏阿信，刘 璐

（1. 江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心 南昌 330004；2. 江西省中医病因生物学重点实验室 南昌 330004）

水通道蛋白（aquaporin，AQP）广泛表达于哺乳动物、植物、微生物中，是一组介导水、甘油、尿素等中性小分子快速转运的膜孔蛋白[1]。至今为止，哺乳动物中已发现13 种亚型的AQPs 分别是AQP 0-12[2]。机体各系统如消化系统、呼吸系统、神经系统等分布着多种亚型的AQPs。AQPs 是通过对水分子进行跨膜转运，来实现调控全身水液代谢的作用，其表达异常会引起水液代谢紊乱导致多种临床疾病的发生。近年来研究发现，传统中医药在水液代谢失常类疾病中疗效显著，调节AQPs 的表达是中医药治疗该类临床疾病的主要机制。AQPs 与中医水液代谢关系的明确不仅为中医药治疗临床疾病提供新的靶点，还为中医药走向现代化提供更有利的平台。

1 AQPs 的亚型、分布及功能

AQPs 作为膜蛋白，最主要的功能是介导细胞内外水的跨膜运输维持细胞内外环境渗透压的相对稳态，在调控水液吸收分泌中扮演着重要角色[3]。以哺乳动物为研究对象发现，不同亚型的水通道蛋白在机体各系统中均有表达。虽然13种AQPs在有关水的通透上表现出高度相似性，但表达部位有差异其功能也会出现差异，即组织器官与功能间存在一种对应关系。现将整个机体按照呼吸系统、泌尿系统、消化系统等进行划分，以中国知网、万方，维普等文献检索数据库为基础，对近十年有关AQP 表达的相关文献进行阅读，总结不同系统组织中AQPs 的分布及功能（表1）。

表1 各组织中AQPs的分布及其功能[4-29]

续表

2 中医药调节AQPs 表达防治临床疾病的研究进展

中医药具备完善的理论体系，独特的诊疗方案在防病治病中有着不可替代的作用。随着中医药与水通道关系的明确，发现中药单品及中医成方预防及治疗临床疾病的机制大多与调控水通道蛋白的表达有关[30]。机体各系统中AQPs分布广泛，其表达一旦出现异常，就会引发水液代谢紊乱导致脏腑功能病变，迫使一系列临床疾病发生。将中医理论与AQPs 这一靶点结合是现代中医药学者从生物分子层面对病因病机的阐释，这不仅为中医药治疗临床疾病提供了新思路，扩展中医药防治疾病的范围，同时也加快了中药现代化的步伐。

2.1 中医药调节AQPs防治呼吸系统疾病

肺和呼吸道是呼吸系统的组成部分，肺和呼吸道中的AQPs 与体液转运、气道湿化、新生期肺泡内液体的清除有密切关系，在肺水肿、急性肺损伤（acute lung injury，ALI）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等多种呼吸系统疾病中扮演着重要角色。目前在呼吸系统中被发现的AQPs 有AQP1、3、4、5、8、9，其中AQP1、4、5 的表达最多，在肺脏中起主导作用。传统中医认为肺主行水，能通调水道，为“水上之源”，通过肺气宣发肃降可以推动全身津液的输布排泄，一旦肺失宣肃，津液不能正常输布，则聚集成水，痰湿壅滞导致气促胸闷、痰饮、水肿等肺之病变[31]。

中医认为气虚是ALI 发病的根本病机，血瘀是疾病发展的必然结果，所以治疗ALI 时多采用益气活血的方药。王文明发现益气活血中药黄芪、丹参防治ALI的作用机制是多途径、多环节的，其中一个重要途径是通过促进肺AQP1、AQP5 表达，来达到保护肺组织正常水液代谢功能[32]。岳胜等[33]选用肺泡内灌注脂多糖（LPS）造大鼠ALI模型，发现ALI时AQP1及AQP5的表达减少，提示ALI 时AQP1 和AQP5 的下降表达可能与其液体转运的异常有关。廉富等[34]主要以AQP1为靶点从新的角度探讨通腑泻肺方对ALI/ARDS 大鼠肺水肿干预的作用机制，发现通腑泻肺方能增强AQP1和a-ENaC 表达而促进其肺部水液代谢，加强对肺水肿的吸收，发挥其改善肺水肿的作用，为临床治疗提供了新思路。

现代医学所述COPD 的重要病理特征是气道黏液高分泌，而AQPs 是粘液蛋白的重要组成部分之一，因此在COPD 发病过程中AQPs 常呈显著性变化。COPD 的主要临床表现为慢性咳痰，在中医看来，肺为清虚之脏，痰阻则肺失宣降，通调水道功能障碍，因为现代医学所谓的水代谢与中医的“肺主行水”有一定的关联性，因此AQPs 成为中药干预治疗COPD 临床疗效的重要指标参考。近年来研究发现苏子降气汤、益肺健脾方、金水六金煎等中药方在治疗COPD 时，是通过提高肺组织中AQP3、5 蛋白，减少MUC5AC 蛋白的表达，达到缓解大鼠气道黏液的粘稠度，使大鼠更易排痰，减轻气道阻塞[35-37]。因此可以看出中医药调节肺部AQPs 的表达是改善肺水肿等呼吸系统疾病的一个重要机制[38]。

2.2 中医药调节AQPs防治泌尿系统疾病

肾脏是泌尿系统最主要的器官，同时也是机体内液体转运最活跃的器官，具有过滤尿液及重吸收的作用。AQP1、2、3、4、5、6、7、8、11 在肾脏中的表达十分丰富，在尿液浓缩中起到重要作用，对进一步探讨中医“肾主水”机制也有一定的促进作用。当AQPs 发生原发性或继发性异常时会导致慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、肾 病 综 合 征（nephrotic syndrome，NS）、肾性水肿、高血压肾病（hypertensive nephropathy，HN）等泌尿系统疾病[39]。中医认为，肾主水液，肾气的蒸化作用可推动体内津液的输布和排泄。尿液的生成和排泄，有赖于肾阳推动，肾气蒸化与固摄。一旦肾气不固，蒸化水液功能衰退，则致封藏失职、膀胱失约、开阖不利，水液内停而为水。

中医将CKD 归为肾劳、水肿的范畴，认为其是由水湿停滞，浊毒内蕴，瘀血阻滞造成的。而中药大黄具有化气行水，荡涤浊毒，活血化瘀的功效，能有效治疗CKD。现代药理研究证实，大黄抑制CKD 发展的作用机制有三点：一是下调肾脏AQP2、AQP4 表达，减少肾小管中尿毒素重吸收；二是下调肠道黏膜上皮AQP2、AQP3、AQP4、AQP8 的表达，促使尿毒素排泄；三是调节AQP2、AQP8，促进游离菌群排泄，减少细菌移位及有毒物质的产生[40]。

现代医学认为NS 发病机制是原发性的水钠潴留，而AQPs 表达异常是水钠潴留的机制之一。中医著作《黄帝内经》中对NS 病机进行了明确阐述：水液代谢其本在肾，其末在肺，其制在脾，其道在三焦……相失者，水液代谢障碍，以致水液停聚，留于肌肤，形成水肿。中医水液代谢与AQPs 有着密不可分的关系，因此AQPs 可作为临床治疗NS 的一个重要靶点。NS 的发生发展常伴随着AQP2 表达异常的出现。徐文峰等[41]通过探讨猪苓汤对NS 性水肿大鼠的机制影响发现，具利水渗湿功效的猪苓汤是通过下调AQP2 mRNA和蛋白表达而实现利尿作用达到改善NS状态。同样，方庆[42]研究发现当归芍药散能控制NS大鼠血液及尿液生化指标，改善肾病综合征大鼠病理状态的机制也与AQP2表达降低有关。

HN 是高血压病并发症之一，但应用抗高血压药治疗效果并不理想，因此采用中医药治疗HN 的研究将为此病提供新的治疗策略。中医认为HN 的病机为肾络血瘀，治疗时应多采用具有活血利水作用的方药如下瘀血汤。张承承等[43-44]通过观察下瘀血汤对NS患者夜尿增多的疗效发现，该方能有效延缓患者慢性肾功能不全，降低肾脏损害和夜尿增多的症状。根据前期临床观结果张承承等人推测下瘀血汤的肾保护作用可能与调控水液代谢有关。AQP2 的表达与水代谢和高血压发病都密切相关，在此基础上张承承等以AQP2 为主要靶点进行动物实验发现，下瘀血汤是通过下调自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）AQP2 的表达，发挥其活血利水，对肾的保护作用。

2.3 中医药调节AQPs防治消化系统疾病

消化系统是除泌尿系统外体液转运最多的系统，每天转运量可达10 L，因此AQPs 在消化系统的分泌吸收过程中扮演者不可或缺的角色。便秘是消化系统异常引起的最常见的疾病，通过调节AQPs 表达来治疗便秘已成为临床上常用的方法之一。中医所述的便秘病机中有两种与津液代谢异常有关一是肺阴不足，肠燥津亏，肠道失润所致便秘；二是肺热壅盛，下移大肠，耗气伤津所致便秘[45]。中医认为，肺与大肠相表里，在疾病的治疗上常遵循相互为用的理论。AQPs 的调节正是从现代医学角度阐明肺和大肠相表里的医学机制。中医所述的“脾胃肝胆”，从其生理功能和临床表现来说，近似现代医学中的消化系统，对有些消化系统疾如重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），中医治疗常优于西医治疗效果。

慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）常表现为排便次数减少、排便困难和便意消失[46]，近年来此类消化系统疾病呈高发趋势，因此探讨STC 的治疗机制对指导临床治疗的意义重大。张丽娅等[47]通过总结AQPs 对STC 的影响机制发现，STC 产生的主要原因是肠道动力和水分代谢异常，而定位于结肠上的AQP1、3、4、7、8、11 与肠道水液的吸收和分泌有密切关系。程静等[48]通过观察增液承气汤对复合因素津亏肠燥大鼠模型的干预情况发现，通过提高肺组织AQP1 及肠组织AQP3 含量可改善便秘，提示肺与大肠生理和病理相关，津液亏虚是导致病变由肠及肺的常见因素。养阴润肠方可增加便秘小鼠粪便的含水量，机制为降低结肠AQP3 表达，使肠道内水分吸收减少；增加表达，促进杯状细胞肠液分泌增加，从而达到促进排便的效果[49]。

SAP 早期致死病例中有75%存在肺水肿和肺瘀血，一部分会发展成ARDS。所以有效防止肺损伤是降低SAP 早期死亡率的重要措施。刘晓东等[50]以AQP1 为主要通路，利用清胰汤对SAP 大鼠进行干预，发现清胰汤可上调AQP1 蛋白和mRNA 水平，证实AQP1 与SAP 关系密切。SAP 急性反应期的器官功能衰竭病理基础是肠黏膜通透性增高，毛细血管渗漏而引起体液丢失。而AQP3 存在于消化系统上皮细胞，在病理情况下，其表达异常会导致肠黏膜通透性增加。陈峰等[51]发现，大黄中的活性物质大黄素对SAP大鼠器官功能有保护作用，机制与下调AQP3表达、降低肠黏膜通透性有关。

2.4 中医药调节AQPs防治神经系统疾病

神经系统包括脑和脊髓，AQPs 在维持脑和脊髓内环境稳态，脑脊液吸收、分泌、循环中发挥巨大作用。目前在神经系统中发现的AQPs 有AQP1、3、4、5、7、8、9、11，其表达出现异常会产生脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）、脑水肿、脑出血、脑肿瘤等神经系统疾病[52]。有中医学者基于三焦理论，将脑命名为顶焦，并分为神系与髓系，突出脑神经系统和脑髓系统的独立性，强调脑调控全身脏腑的功能[53]。中医有关“肾脑相济”的理论依据源于肾主水液藏精，精化髓，脑为髓海，在正常生理状态下水液灌注脑髓，起濡养、营养脑髓的作用，但水液代谢异常后会引起脑中痰、湿等病理产物积聚而上扰神窍，引发脑病[54]。

AQP4 是一种分布于脑内星形胶质和室管膜细胞上的蛋白分子，对脑缺血后脑组织水肿的产生起着至关重要的作用[55]。由CIRI 引发的脑病属中医“中风”范畴，中医药能通过多层次、多靶点、多环节在CIRI引起的脑水肿治疗及AQP4 表达调控中发挥优势作用，因而成为CIRI 引起的脑病及其机制研究领域的热点[56]。近年来随着分子生物学检测技术的飞速发展，针对该方面研究的单味中药、中药提取物、中药复方等开展日益增多。刘绍晨等[57]发现，补阳还五汤能减轻CIRI诱发的脑水肿，减少AQP4的表达，抑制脑水肿程度，消除脑损伤，保护正常脑组织并促进神经组织的重建。安宫牛黄丸有清热解毒、镇惊开窍之效，多用于中风昏迷急症。有研究表明，其能明显改善急性CIRI 大鼠神经功能评分、降低脑组织水肿程度，对脑达到保护作用，该机制与降低AQP4 的表达有关[58]。

2.5 中医药调节AQPs防治生殖系统疾病

根据性别之分将生殖系统划分成女性（雌性）生殖系统和男性（雄性）生殖系统。AQPs 广泛表达于子宫、卵巢、附睾、精子等生殖器官中，能促进卵泡和精子成熟，参与子宫、卵巢内液体的吸收分泌等正常生理活动，除此之外，其在复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）、早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）、子宫出血等女性病理疾病中也发挥着重大作用[59]。而中医药在女性生殖系统疾病中应用较多，并在历代医家的理论荟萃与临床经验总结之上，逐渐形成了完备的诊断与治疗思路。

有研究从“肾主水”与母胎界面液体转运的角度探讨寿胎丸安胎的作用靶点，发现寿胎丸是通过上调RSA-SD 大鼠子宫蜕膜AQP1、AQP6；下调AQP10 的表达实现维持母胎界面水液代谢平衡，清除宫内淤血，降低RSA 大鼠流产率的作用[60-62]。AQPs 在卵泡发育、成熟和闭锁过程中扮演重要角色，以其作为靶点，可以调节卵泡的发育及闭锁，从而阻止POI疾病的进程。李梅芳[63]用去氧乙烯基环己烯（4-vinylcyclonhexene diepoxide,VCD）构造大鼠的POI疾病模型，探讨护阳养坤方改善POI 卵巢功能的作用机制，发现护阳养坤方降低了VCD 导致的AQPs过度表达，通过减少AQPs表达，调节细胞凋亡通路，减缓了卵泡的闭锁，使得更多卵泡能够发育成熟。

2.6 中医药调节AQPs防治其他疾病

AQP3 与皮肤的湿润度、弹性、屏障、固有免疫和获得性免疫等息息相关，在皮肤水合、维护皮肤屏障、创伤愈合、角质形成细胞分化增殖方面都发挥着重要作用。中医认为皮肤衰老具有肺肾阴虚，津液不足，皮肤失养的病机特点，归属于面衰、皮皱、皮毛枯的范畴。依据中医理论指导，从分子机制及作用靶点探寻中药防治皮肤衰老的作用，对促进中医药防治皮肤衰老的研究具有重要意义。地芝丸是一个滋养肺肾之阴的方药，可提高小鼠皮肤组织中AQP3的表达，从而增加表皮的水转运能力，促进表皮细胞的代谢[64]。增液承气汤可有效改善证候模型小鼠的皮肤老化与皮肤组织改变，其作用机制与上调皮肤AQP3的表达，恢复肺行水布津之能，达到濡养润泽皮肤，延缓皮肤衰老的作用[65]。

AQPs 在感觉器官如眼、鼻、耳等中也大量分布，对维持眼内压、鼻纤毛周围的水分、耳内环境的水稳定都有重要意义。利用中医药调控AQPs 治疗感觉器官疾病可得到显著疗效。陆骏麒等[66]发现，中药离子导入可有效减轻眼眶骨折患者术后眼周软组织肿胀、疼痛症状，降低血清AQP4 表达，提高临床疗效。彭林峰等[67]在研究补气通窍方改善变应性鼻炎大鼠鼻黏膜损伤时发现，其机制与调控PKA和NF-κB信号交互进而影响AQP5表达有关。

3 总结与展望

现代研究发现部分临床疾病的产生会伴随着水通道蛋白表达异常的出现。随着对AQPs 认识的深入，将中医药和AQPs 靶点结合，可以进一步解释中医药的干预机制，提高临床疾病防治的可行性及有效性。中医药现代化的迅速发展，使得利用中医药调节AQPs 治疗临床疾病成为当今普遍的方式之一。用现代医学解释传统中医的病因病机，这不仅为临床疾病的治疗提供更多新靶点、新思路，还拓展了中医药防治疾病的范围。但目前的研究中仍存在很多不足之处：①中药种类繁多、成分复杂、配伍多样，很难弄清具体是某味中药的某个成分起到调节AQPs 的作用，应进行更深一步的研究；②AQPs 随年龄增加呈现下降趋势的结论已有文献支撑，说明衰老人群体内AQPs 含量普遍较少，那么这一结论是否可以用来解释中医“阴虚致衰”的理论，尚未见详细报道；③AQPs亚型多，分布广，目前研究多从某个亚型或某个系统去探讨其防治疾病的作用，未能很好的体现中医的“整体观念”；④水-甘油通道不仅能转运水，还能转运甘油、尿素等小分子，因此挖掘能调节水-甘油通道的中医药可为临床上高脂、肥胖等脂代谢紊乱疾病的治疗提供新的方法；⑤AQPs 在男性生殖系统中广泛表达，但未见中医药调控AQPs 治疗该类疾病的报道解决上述存在的问题了解具体机制能更好的用现代医学解释中医药治病思想，这将为临床疾病治疗提供更多新方法。