基于潜在类别结合隐结构分析的血脂异常患者中医常见证候特征研究＊

李 敏，何庆勇＊＊，刘旭东，2，钟小雪，2，吴海芳，2

（1. 中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2. 北京中医药大学中医学院 北京 100029）

血脂异常（Dyslipidemia）是指血液中的脂质代谢过程紊乱，发病较为隐匿，患者一般无明显的临床症状和体征，主要表现为血清总胆固醇（total cholesterol,TC）、血清低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、血清甘油三酯（triglyceride, TG）水平升高，血清高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平下降[1]。动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）已经成为我国城市和农村人群的主要死亡原因[2]。研究显示，TC 或LDL-C 升高是心血管疾病的重要的独立危险因素之一[3]。2012 年-2015 年我国血脂异常调查结果显示，我国≥35 岁人群血脂异常的患病率为34.7%，高TC、高三酰甘油、高LDL-C、低HDL-C血症患病率分别为7.5%、14.1%、6.0%、19.2%[4]。西医推荐他汀作为降脂的基石药物，但是因受到剂量依赖反应、肝肾功障碍等因素影响，患者的LDL-C 值并未降至目标水平[5]。而中药因其安全有效、多靶点、治法多样性等优点在临床中逐渐受到青睐。目前关于血脂异常的中医证候研究较多，但观点尚未统一，不利于血脂异常证治规律的把握与分析。本研究基于前期中国中医科学院优秀青年科学基金培育专项（ZZ0908023）等课题多中心收集1019例血脂异常患者并对其中医常见证候进行分析，以期推动血脂异常中医常见证候的标准化和规范化，为后期研制血脂异常中药复方制剂提供理论支持。

由于中医辨证是一个多维度同时聚类的过程，往往有较多的隐藏结构，简单的单维聚类分析无法更有效的处理辨证的多维性，容易导致证候的误判。潜在类别分析（latent class analysis, LCA）是描述一组分类变量间相互关系的数学模型，综合了结构方程与对数线性模型的思想，根据潜在变量与显在变量的连续和离散性质及其关系，可以对证候分类和证候要素的提取进行潜在变量模型的系列研究分析[6]。潜在变量的“降维简化”方法可以从群体角度帮助临床医生确定血脂异常的证候要素和证候分类，有利于推进中医辨证的标准化进程[7]。

隐结构模型（latent structure model, LSM）是以贝叶斯网络及概率图模型为基础，通过分析隐类概率、条件概率、互信息及信息覆盖的等揭示显性变量背后的隐类特征，深入挖掘显性变量与隐性变量之间的逻辑关系，是一种为中医药研究提出的专用方法[8]。LSM通过收集四诊信息，推导分析未知证候要素特征，对隐含的知识进行中医阐释，整个学习过程与中医的诊治过程有异曲同工之妙[9]。为了更正确的辨别血脂异常患者的中医证候类型，以取得更佳的临床治疗效果，本文以1019例血脂异常患者的中医症状和体征信息为数据源，基于潜在类别和隐结构的辨证规则进行症状-体征-证候研究，为血脂异常中医证候研究提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2013 年1 月至2016 年9 月中国中医科学院广安门医院、北京中医药大学东直门医院、北京中医药大学东方医院3 个中心的血脂异常患者，共1019例，其中中国中医科学院广安门医院收集708 例，占69.48%；北京中医药大学东直门医院收集154 例，占15.11%；北京中医药大学东方医院收集157 例，占15.41%。

1.2 诊断、纳排标准

1.2.1 诊断标准

西医诊断标准参考《中国成人血脂异常防治指南》（2007年版)[1]制定。

1.2.2 纳入标准

年龄20-90 岁，符合上述诊断标准，签署知情同意书。

1.2.3 排除标准

妊娠期或哺乳期妇女，合并高血压3级、急性冠脉综合征以及心功能III－IV 级（NYHA 分级）者，合并其他疾病并正处于急性期者，由甲状腺功能减退、痛风、肝胆疾病及肾病综合征引起的继发血脂异常，纯合子型高胆固醇血症患者。

1.3 数据录入与统计分析

收集的病历资料进行双人双机Epidata3.2 软件录入，建立数据库。包括患者的一般信息、四诊信息等。以症状、体征为数据属性，属性值二值化处理，相应属性值根据有无设置为“1”“0”。数据录入完成后经第三人审核，进行异质性检验，保证数据录入误差控制在5‰之内。导出数据并转换为逗号分隔的CSV 格式。借助Mplus8.3 软件对四诊信息进行分析，识别其最优症状、体征群潜在类别以提取证候要素。以Lantern5.0 软件构建血脂异常四诊信息隐结构模型，结合专业知识，对隐性变量进行综合聚类分析，分析血脂异常中医证候及症状、体征分布。采用贝叶斯信息则（bayesian information criterion, BIC）评分评价模型，进一步研究其中医证候诊断及核心病机。

1.4 血脂异常常见中医证候及相应症状、体征的确定

将满足以下条件的证候作为血脂异常中医常见证候：结合潜在类别分析中条件概率和潜在类别概率推断出来的证候要素及专家组意见，并根据隐结构分析，综合聚类推断出的结果，判定各聚类的证候名称，为血脂异常中医常见证候。

2 结果

2.1 一般信息

本次研究最终共纳入1019 例血脂异常患者信息进行研究。男性患者总共525 例（51.52%），女性494例（48.48%）。平均年龄为64.45±12.55岁。

2.2 症状、体征频次分布

本文共调查89项血脂异常患者的症状及体征，表1 列出了发生率＞10%的症状及体征，共34 项，排名前10位的高频症状、体征分别为舌质紫暗（590，57.9%）、胸闷（585，57.4%）、脉弦（531，52.1%）、苔白（497，48.8%）、眩晕（479，47%）、苔腻（453，44.5%）、失眠（435，42.7%）、倦怠乏力（393，38.6%）、心悸（379，37.2%）、脉滑（375，36.8%）（表1）。

表1 1019例血脂异常患者的高频症状、体征

2.3 潜在类别分析

为了提高参数估计的准确性，本研究选取发生率＞10%的34 项高频症状、体征构建LCA 模型。LCA 模型分析过程包括模型参数化、参数估计、模型识别、拟合优度评价、潜在分类及结果阐述等[10]。一般认为赤池信息准则（akaike information criterion, AIC）、BIC 准则及矫正BIC 准则（adjusted bayesian information criterion,aBIC）均达到最小，模型适配度较好，选择该情况下的潜在类别较为合适[11]。

2.3.1 潜在类别的模型拟合

为了选择适当的潜在类别分析模型，本文依次选取潜在类别数1-6 对不同潜在类别模型进行比较（表2）。类别1-类别4 的模型的似然比检验指标（lo-Mendell-Rubin,LMR）、基于Bootstrap 的似然比检验值（Bootstrapped-Likelihood Ratio Test, BLRT）均为显著（P＜0.05），AIC值、aBIC值均随着潜在类别数目的增加而减少，BIC 值则在潜在类别为4 类别时最小。通过参数估计，得到34 个症状、体征的潜在类别在3、4 时的条件概率和潜在类别概率，发现类别4 和类别1、2的潜在变量条目存在重复。综合专业知识及模型的简约性分析，本研究认为3 个潜在类别的模型为理想模型。

表2 1019例血脂异常患者不同潜在类别分析模型概要

2.3.2 潜在类别模型的参数估计

利用潜在类别模型进行参数估计，得到34个潜在变量条目的条件概率和潜在类别概率结果（表3）。各潜在类别的概率分别为0.249、0.277、0.474，总和为1。依据各条目的潜在类别条件概率特点对各潜在类别进行解释。如在类别1患者人群中，咳嗽、咳痰、胸闷、苔腻、苔白、喘憋6 个症状、体征出现的概率均≥0.5；在类别2患者人群中，苔黄、脉滑、胸闷、便溏、眩晕、苔腻6 个症状、体征出现的概率均≥0.5；在类别3 患者人群中，舌质紫暗、胸前区胀痛、胸闷3个症状、体征出现的概率均≥0.5。各证候类别前12 位症状、体征分布见表4，经过归纳合并后发现，第1类证候要素类别为痰浊、瘀血、气虚，第2 类证候要素类别为湿热、阴虚，第3 类证候要素类别为血瘀、气滞，病位证候要素以脾、肺、心、肝为主。

表3 1019例血脂异常患者不同潜在类别的条件概率和潜在类别概率

表4 血脂异常中医证候类型

2.4 隐结构分析

2.4.1 构建隐结构模型

将89 个症状、体征作为显性变量，模型学习后分别得到17个隐性变量，分别记作Y0、Y1、Y2…Y16。隐结构模型的BIC总分为-24496.06分（图1）。

2.4.2 综合聚类分析

依据专业知识，对17 个隐性变量进行综合聚类，可聚为5 类。分别为Z1、Z2、Z3、Z4、Z5。综合聚类模型的BIC评分为-5903.72-7636.88分（图2～图6）。

图2 Z1综合聚类分析图

图6 Z5综合聚类分析图

（1） 症状、体征综合聚类阴阳两虚证权重

图1 和表5 为根据中医基础知识初步诠释的结果，判断证候的具体值需要根据综合聚类权重做最终判定。表5中显示，综合聚类分析把病例分为两类，Z1=S0这类患者约占总体的76%，Z1=S1这类患者占总体的24%。苔白与Z1 的互信息数值最大（0.14），苔黄（0.06）、口干（0.05）、齿痕舌（0.03）、口苦（0.02）次之，依次递减至舌淡（0.02）时，其累积信息覆盖度已达99%，而口渴欲饮、面肢浮肿等11 个症状的累积信息覆盖率只占1%，不是描述Z1 证候要素特征必要的信息，Z1=S1 的24%的患者出现齿痕舌（100%）、苔白（94%）、舌淡（85%）、口苦（71%）、舌质紫暗（58%）、舌质红（49%）、口干（41%）、苔黄（37%），可判定其表现为重度症状，而Z1=S0 则为轻度的，所以Z1 主要辨证为阴阳两虚证，见表5。

表5 症状、体征综合聚类阴阳两虚证权重

图1 血脂异常中医常见证候及其相应症状、体征的隐结构模型图

（2） 症状、体征综合聚类气滞血瘀证权重

表6 中显示，综合聚类分析把病例分为两类，Z2=S0 这类患者约占总体的94%，Z2=S1 这类患者占总体的6%。胸前区胀痛与Z2 的互信息数值最大（0.03），脉滑（0.02）次之，依次递减至阴囊湿疹（0.01）时，其累积信息覆盖度已达99%，而外阴瘙痒等3 个症状的累积信息覆盖率只占1%，不是描述Z2 证候要素特征必要的信息，Z2=S0 的94% 的患者出现月经不调（100%）、阴囊湿疹（100%）、面色㿠白（100%）、脉涩（98%）、胁胀（98%）、走窜疼痛（96%）、痛有定处（95%），可判定其表现为重度症状，而Z2=S1则为轻度的，所以Z2主要辨证为气滞血瘀证（表6）。

表6 症状、体征综合聚类气滞血瘀证权重

（3） 症状、体征综合聚类痰浊阻滞证权重

表7 中显示，综合聚类分析把病例分为两类，Z3=S0 这类患者约占总体的48%，Z4=S1 这类患者占总体的52%。眩晕与Z3 的互信息数值最大（0.25），头痛（0.06）次之，依次递减至呕吐痰涎（0.01）时，其累积信息覆盖度已达99%，而面色萎黄等8 个症状的累积信息覆盖率只占1%，不是描述Z3 证候要素特征必要的信息，Z3=S0 的48%的患者出现头重如裹（100%）、呕吐痰涎（100%）、呕恶（97%）、头痛（97%）、眩晕（88%），可判定其表现为重度症状，而Z3=S1则为轻度的，所以Z3主要辨证为痰浊阻滞证（表7）。

表7 症状、体征综合聚类痰浊阻滞证权重

图3 Z2综合聚类分析图

图4 Z3综合聚类分析图

图5 Z4综合聚类分析图

（4） 症状、体征综合聚类气虚证权重

表8 中显示，综合聚类分析把病例分为两类，Z4=S0 这类患者约占总体的56%，Z4=S1 这类患者占总体的44%。胸闷与Z4 的互信息数值最大（0.09），纳差（0.04）次之，依次递减至气短（0.01）时，其累积信息覆盖度已达99%，而脉弦等3 个症状的累积信息覆盖率只占1%，不是描述Z4 证候要素特征必要的信息，Z4=S0 的56%的患者出现脉弱（97%）、纳差（89%）、喘憋（80%）、气短（80%），可判定其表现为重度症状，而Z4=S1则为轻度的，所以Z4主要辨证为气虚证（表8）。

表8 症状、体征综合聚类气虚证权重

（5） 症状、体征综合聚类湿热内盛证权重

表9 中显示，综合聚类分析把病例分为两类，Z5=S0 这类患者约占总体的94%，Z5=S1 这类患者占总体的6%。便秘与Z5 的互信息数值最大（0.09），脘腹胀闷（0.02）次之，依次递减至便溏（0.01）时，其累积信息覆盖度已达97%，而呃逆、少苔等24 个症状的累积信息覆盖率只占3%，不是描述Z5 证候要素特征必要的信息，Z5=S0 的94%的患者出现腹痛（97%）、腹满（97%）、脘腹胀闷（93%）、便溏（89%）、反酸烧心（87%），可判定其表现为重度症状，而Z5=S1则为轻度的，所以Z5主要辨证为湿热内盛证（表9）。

表9 症状、体征综合聚类湿热内盛证权重

根据潜在类别、隐结构分析并结合专家组意见，初步确定了1019 例血脂异常患者的5 大证候，5 种证候的常见症状和体征组合如下（表10）：①阴阳两虚证：齿痕舌、苔白、舌淡、口苦、舌质紫暗、舌质红、口干、苔黄；②气滞血瘀证：月经不调、阴囊湿疹、面色㿠白、脉涩、胁胀、走窜疼痛、痛有定处、脉数、脉细脉滑；③痰浊阻滞证：头重如裹、呕吐痰涎、呕恶、头痛、眩晕、咳痰、咳嗽；④气虚证：脉弱、纳差、喘憋、气短、失眠、胸闷；⑤湿热内盛证：腹痛、腹满、脘腹胀闷、便溏、反酸烧心、便秘、心悸。

表10 综合聚类Z1-Z5的结果

3 讨论

血脂异常的基本证治规律可以通过辨证分型来进一步阐释，辨证论治思维的应用有利于掌握疾病的证治规律。然而血脂异常的临床中一直存在辨证分型不一致的问题。本课题组前期调研19877例文献病例，对其证候要素进行归类合并，发现主要证候要素为痰浊、血瘀、气虚；主要靶位有脾、肝、肾；主要证候为痰浊中阻证、痰瘀互结证、气滞血瘀证[12]。课题组又调研了1975 年1 月至2015 年12 月CNKI 发表的5408篇文献，通过统计文献中关于血脂异常中医证候、证候要素等，发现血脂异常常见证候有痰浊阻滞、气滞血瘀、阴虚阳亢等，常见证候要素有痰浊、阴虚、血瘀等，相关证候要素靶位有脾、肾、肝等[13]。本课题组通过因子分析法对收集的1019 例血脂异常患者的证候要素、靶标进行分析，发现痰浊、血瘀、内热、气虚、阳虚、阴虚为主要的证候要素，脾、肺、心、肝为主要靶标[14]。对冠心病合并血脂异常患者证候要素的因子分析结果发现证素以痰浊为主，其次为阳虚、精亏、阴虚，病位靶标以脾、肺、肾为主[15]。

本研究通过运用隐结构模型法和潜在类别分析方法分析1019例血脂异常患者的常见中医证候，研究结果与课题组既往研究结果具有一致性。痰浊、血瘀、气虚为血脂异常重要的病性要素；病位要素主要涉及脾、肝、肺；关键病机主要是因脾气不足或脾气愆滞导致膏脂运化、输布障碍，从而凝聚成痰生脂，阻塞脉道，导致气滞血瘀，脉络痹阻，进而发生血脂异常。痰浊是血脂异常的早期病理变化，瘀血是后期病理产物。因此血脂异常的临床治疗应坚持化痰祛浊、行气活血的原则，同时兼顾扶助脾气。以“运脾化浊”理论指导血脂异常调护，运脾方面包括补脾虚、理脾醒滞，化浊方面包括化痰降浊和活血化瘀。

《素问·经脉别论》：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”膏脂的代谢与阴液的生成、输布密不可分，阴液化生、转布障碍进而导致膏脂在体内蓄积。何伟等[16]用隐结构模型方法评价634 例混合型血脂异常的隐树结构图，发现其证候要素以气虚、气滞、火热、阴虚为主，其中以阴虚最为重要。临床研究证实六味地黄丸可有效改善患者血脂、血压水平，具有协同改善血管内皮作用，预防动脉硬化的发生，或延缓动脉硬化的进一步发展[17]。本研究也发现阴虚为血脂异常较为常见的病性要素。因此以痰、瘀为血脂异常的病机内涵，在运用化痰活血的治法之时，仍要注意顾护津液。

相较于既往血脂异常证候研究，本研究发现湿热内盛证也为血脂异常的常见证候。《医方集解》：“有因湿而生者，有脾虚而成者”，指出湿是生痰的重要原因。湿热日久，烁津成痰，痰阻脉道，脉络失养，久病以致瘀。血脂清以“清热化湿、涤痰消瘀”之法针对“湿热内蕴、痰瘀互结”型血脂异常具有较好的治疗效果[18]。余敏英[19]研究发现，血脂异常湿热体质患者的人载脂蛋白E（apolipoprotein E,Apo E）基因型ε4/ε4和等位基因ε4的表达较高，进一步指出湿热体质中血脂异常的发病率更高。国医大师路志正教授运用祛湿化浊通心方可明显改善血脂代谢异常患者的临床症状及体征，疗效优于绞股蓝总苷片[20]。可见清热利湿对于血脂的调节有一定的作用。

本研究利用潜在类别模型进行参数估计，通过对血脂异常高频四诊信息进行归纳合并，得到3 类共6种主要病性证候要素：痰浊、瘀血、气虚、湿热、阴虚、气滞，病位证候要素以脾、肺、心、肝为主。基于血脂异常的高频四诊信息建立隐结构模型，得出隐性变量，根据潜在类别、专家组意见，对隐性变量进行综合聚类，最终得到17 个因变量、综合聚类为5 个证候，包括阴阳两虚证、气滞血瘀证、痰浊阻滞证、气虚证、湿热内盛证，同时归纳了各种证候的诊断要点。使中医辨证理论在统计学上得到验证，证实了中医证候研究采取潜在类别结合隐结构分析等系列分析方法是适宜的，同时为临床中血脂异常的中医辨证论治工作提供了指导和帮助。本次研究是利用潜在类别结合隐结构分析对血脂异常中医证候进行初步的尝试与探索，既证实了课题组前期血脂异常中医证候研究的确切性，又发现了新的血脂异常证候，并对其进行分析。有利于推动血脂异常中医证候的标准化和规范化，为中医治疗血脂异常的新药研发的提供了一定的科学基础。