CD5阳性滤泡性淋巴瘤1例

陈 悦，昌 红，石 峰

患者女性，72岁，2019年6月无明显诱因出现左下肢肿胀，不伴红肿疼痛及间断跛行，于北京中医药大学附属北京中医医院就诊。超声检查示：右侧颈部、双侧腹股沟多发肿大淋巴结，大者2.0 cm×2.0 cm。为进一步诊治，于2019年7月11日于首都医科大学附属北京世纪坛医院就诊，并行右侧颈深部淋巴结切除术。

病理检查眼观：右侧颈深部淋巴结活检组织，大小1.8 cm×1.5 cm×0.8 cm，切面灰白色，实性，质中。镜检：淋巴结正常结构消失，中等大小，肿瘤细胞弥漫生长，并可见模糊结节形成，肿瘤细胞染色质较粗，可见核仁，核分裂可见，未见坏死(图1)。免疫表型：CD21显示模糊结节中存在不完整的滤泡树突网(图2)，肿瘤细胞CD20(图3)、PAX5、CD10(图4)、BCL-6、BCL-2(图5)、C-myc及CD5(图6)阳性，Ki-67增殖指数为60%，CD3、CD7、CD23及Cyclin D1均阴性。EBER原位分子杂交结果为阴性。

图1 中等大小肿瘤细胞弥漫生长并可见模糊结节形成 图2 滤泡树突网CD21阳性，EnVision两步法 图3 瘤细胞CD20阳性，EnVision两步法 图4 瘤细胞CD10阳性，EnVision两步法 图5 瘤细胞BCL-2阳性，EnVision两步法 图6 瘤细胞CD5阳性，EnVision两步法

病理诊断：(右侧颈深部淋巴结)滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)，3a级，CD5阳性。

讨论FL是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)中的一种，在西方国家NHL中占22%～35%[1]，亚洲国家FL的发病率远低于西方国家，其中我国FL占NHL的8.1%～23.5%[2]。FL起源于滤泡生发中心B细胞，主要由中心母细胞及中心细胞构成，属于低级别B细胞淋巴瘤[1]。典型的FL不伴CD5阳性，近年有极少部分CD5阳性FL被报道。

CD5是一种相对分子质量为6.7×104的糖蛋白抗原，在大多数未成熟的T细胞(包括最早的前体)以及外周血中所有T细胞表面表达，仅在某些幼稚B细胞(B-1a亚组)表面表达。研究表明CD5在T细胞活化与抗原递呈、B细胞存活以及白细胞介素-10(IL-10)的产生中发挥重要作用，对B细胞受体(B-cell receptor, BCR)与T细胞受体(T-cell receptor, TCR)相关的信号通路发挥负调控作用[3]。

回顾性分析近10年中英文文献报道，发现CD5阳性FL具有以下特点：(1)年龄31～86岁，常见于60岁左右；(2)男性略多见，男女比为1.4∶1(69∶48)；(3)临床分期多为Ⅲ期或Ⅳ期，约占77.27%(85/110)；(4)易累及骨髓，发生率为54.00%(54/100)；(5)不易出现B症状及肝脾肿大，发生率分别为15.18%(17/112)和12.15%(13/107)；(6)67.64%(69/102)的患者接受R-CHOP治疗方案；(7)43.33%(39/90)的患者发生大细胞转化；(8)国际预后指数(international prognostic index, IPI)3～4分患者占比为29.81%(31/104)；(9)BCL-2阳性率为91.01%(81/89)[4-8]。本例为72岁女性患者，临床分期Ⅳ期，无骨髓浸润、B症状，不伴肝脾肿大，IPI为3分。

CD5阳性FL需与以下几类CD5阳性B细胞淋巴瘤鉴别：(1)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，肿瘤细胞呈弥漫样增生，瘤细胞体积较小，圆形，胞质少，核分裂少见，无显著增殖中心，易与FL区分；当副免疫母细胞比较突出，核分裂易见时，可通过免疫组化标记肿瘤细胞CD10阴性、CD23阳性与FL鉴别，此外淋巴增强结合因子1(LEF1)阳性也可作为鉴别点。(2)套细胞淋巴瘤，肿瘤细胞由类似于中心细胞的小～中等大小淋巴样细胞构成，其肿瘤细胞生长模式为模糊结节状、弥漫性或套区生长，与FL较易区分；免疫组化标记Cyclin D1、SOX11均阳性，CD10、BCL-6通常阴性可与FL鉴别。(3)CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，CD5阳性FL比经典型FL更容易转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，需与CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤鉴别[4]。CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤以大细胞弥漫性生长为主，以活化细胞型为主，CD10通常阴性，而CD5阳性FL伴大细胞转化可见结节状排列，以生发中心型为主，CD10阳性。

CD5在不同B细胞淋巴瘤中具有不同的临床病理特征及预后意义。文献报道CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者具有更加侵袭性的临床特征、更容易发生中枢神经系统复发和淋巴结外的肿瘤累及，具有更差的预后，且CD5被证实可以作为DLBCL的独立预后因子[9]。一些研究认为在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中CD5可以上调CCR7等迁移基因以及下调SDF-1等归巢基因来促进淋巴结浸润，从而使患者具有更差的预后[10]。在脾边缘区淋巴瘤中，早期研究认为CD5阳性与更差的临床进程与不良预后有关，而最新研究则发现CD5表达并不影响患者的生存率及预后[11]。有报道认为CD5阳性套细胞淋巴瘤患者则具有更好的预后[12]。目前对CD5在FL中的意义并不非常明确，有报道认为CD5阳性FL患者通常具有更晚期的临床病程以及更短的无进展生存期，其分子机制可能与CD5下调整合素等细胞黏附基因，促进了肿瘤细胞的动员有关[11,13]。超过80%的经典型FL患者具有t(14;18)(q32;q21)基因重排，但有研究表明CD5阳性FL的t(14; 18)(q32; q21)基因重排频率更低且MUM1表达频率更高[6,14]。另外，既往研究显示无t(14;18)(q32; q21)基因重排且表达MUM1的FL是由晚期生发中心B细胞(germinal center B-cell, GCB)来源的肿瘤B细胞组成，这也可能是导致CD5阳性FL患者不良预后的分子机制之一[6]。本例患者无进展生存期为5个月，明显低于文献报道的44个月，但该患者未行分子检测。

目前，临床上对于CD5阳性FL患者的治疗并无统一方案。既往研究发现CD5信号通路可以引起CD20表达减少，从而降低利妥昔单抗的治疗效果。有研究表明使用CD5抑制剂可能会增强患者对利妥昔单抗的治疗反应，这可能成为今后药物研究的方向。考虑本例患者年龄较大，首先使用R+多柔比星脂质体化疗2周期，耐受良好且获得部分缓解后改用R-CHOP方案化疗4个周期，在获得部分缓解后20天出现病变进展，即改用R-GDP方案化疗2周期，随后患者口服中药治疗，未来我院进行化疗及复查。随访24个月，患者预后较佳。