结核病并发肺血栓栓塞症的临床分析

杨飞，于秀丽，陈禹，于丹，刘宁*

（1.沈阳市第十人民医院呼吸与危重症PCCM四科，辽宁 沈阳 110000；2.沈阳市胸科医院儿童结核病房，辽宁 沈阳 110000；3.沈阳市第十人民医院呼吸与危重症PCCM一科，辽宁 沈阳 110000）

肺栓塞主要表现为肺动脉血栓，临床上表现为胸痛、咯血、呼吸困难。2018年发布我国肺栓塞的临床指南，认为感染仍为肺栓塞的危险因素。结核病是结核分枝杆菌感染所致的疾病，结核病合并肺栓塞的原因有很多，目前国内缺乏结核病合并肺栓塞患者的临床及影像的病例报道。本研究回顾性分析2019年1月至2020年1月本院收治的18例结核病并发肺栓塞患者的临床资料，旨在分析结核病并发肺栓塞患者的临床特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019年1月至2020年1月本院收治的18例结核病并发肺栓塞患者的临床-影像学资料，其中男13例，女5例；年龄25～92岁，平均（62±14）岁。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断、纳入及排除标准 诊断标准：①结核病诊断标准参照《WS 288-2017肺结核诊断》中诊断标准。②病原学证据：痰抗酸杆菌涂片阳性；胸水960培养阳性，胸水或痰Gene-Xpert阳性。③肺栓塞诊断标准：按照《2018肺血栓栓塞症诊治与预防指南》，肺动脉增强CT直接征象提示肺动脉内充盈缺损，部分或完全包围在不透光的血流之间，或呈完全充盈缺损，远端血管不显影，间接征象肺野楔形、条带状密度增高影或盘状肺不张，中心肺动脉扩张及远端血管分支减少或消失。由2名副主任以上影像诊断医生共同诊断一致结果判断为阳性。

纳入标准：年龄＞18岁；符合诊断标准中结核病及肺栓塞诊断标准；无抗凝禁忌证；无抗结核禁忌证。排除标准：抗结核治疗前已开始抗凝治疗者；合并COPD及哮喘等气道疾病者；本研究认为不适合者。

1.3 方法 对于确诊患者均给予抗结核治疗，具体方案：16例患者均给予异烟肼（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022350）、利福平（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21021905)、乙胺丁醇（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21021909）及吡嗪酰胺（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022352）抗结核治疗，1例患者因年龄较大，未给予利福平，予以利福喷汀（四川省长征药业股份有限公司，国药准字H10940211）抗结核治疗，另外1例患者为复治肺结核患者，予以异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇及吡嗪酰胺抗结核治疗。抗凝治疗方案：15例患者起始治疗为低分子肝素皮下注射治疗重叠序贯华法林，3例患者为利伐沙班标准治疗方案。

1.4 观察指标 分析一般情况、病原学结果、治疗情况、肺动脉增强CT特征、治疗及转归。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件，剂量资料以“”表示，计数资料以[n（%）]表示。

2 结果

2.1 一般情况 共检索结核病合并肺栓塞22例，其中临床及影像资料完整18例，明确诊断肺结核16例，单纯结核性胸膜炎2例。其中年龄＜60岁6例，60～69岁7例，≥70岁5例，平均体重指数为（20.99±2.99）kg/m2。糖尿病1例，冠心病1例，同时发现双下肢血栓1例，有脑梗死病或卧床病史3例，有久坐史1例，有肾脏基础疾病1例，目前口服糖皮质激素。表现为咯血或痰中带血3例，所有患者均存在咳嗽症状，呼吸困难明显15例，伴有发热13例，有胸痛症状4例。

2.2 病原学结果11例患者为病原学确诊结核病：①2例胸水痰培养分枝杆菌阳性，MPB65阳性；②2例胸水及1例痰标本经基因检测鉴定阳性（Gene-Xpert）；③7例痰涂片抗酸杆菌染色阳性（同时包含1例痰标本基因检测鉴定阳性）。

2.3 外周血化验 就诊时血常规中外周血白细胞计数升高5例，淋巴细胞下降14例，平均淋巴细胞计数为（13.51±7.89）%，平均D二聚体为（4 553.56±678.56）μg/ml，平均血清白蛋白为（33.27±4.43）g/L，平均动脉血压分压为（65.41±18.81）mmHg。

2.4 肺动脉增强CT特征 肺部可见活动性结核病的影像表现出树芽征16例，模糊小叶中心结节影15例，磨玻璃密度影或边缘模糊肺实变12例，空洞病变10/例，包裹性胸腔积液9例，肺部血管栓塞为多叶段栓塞10例，单叶段栓塞8例。多发、局灶性支气管扩张5例，上叶分布为主6例、多发/弥漫性病变12例。

2.5 治疗及转归 ①所有患者根据临床特点给予抗结核治疗，预防性保肝治疗；②起始抗凝应用低分子肝素者，按照100 IU/kg剂量每12小时1次皮下注射。序贯抗凝方案，15例予以华法林抗凝治疗监测INR稳定在2～3间。3例患者起始予以利伐沙班15 mg，每天口服2次，21 d后改为20 mg，每天口服1次。应用过程中2例口服利伐沙班患者出现少量咯血及轻度鼻衄，对症止血治疗后未停止抗凝治疗，无消化道大出血及脑出血证据。1例口服华法林患者因反复咯血，抗凝疗程不满。③抗结核疗程：17例患者均达到临床治愈后停止抗结核方案，疗程在6个月～1.5年。④肺部影像复查提示肺部病灶均明显好转，呼吸困难及发热咳嗽好转，复查肺动脉增强CT提示血栓较前吸收。

3 讨论

活动性肺结核患者发生VTE、DVT和PE的危险性较高，静脉血栓栓塞在活动性肺结核患者中并不罕见[1-2]。结核病通过各种机制诱导短暂的高凝状态。活动性肺结核引起止血变化：血小板减少，纤维蛋白原和第Ⅷ因子水平升高，抗凝血酶Ⅲ和蛋白C水平降低，从而导致凝血激活和纤溶抑制。结核分枝杆菌感染可导致IL-6、白细胞介素L-1及TNF-α失衡导致血管内皮损伤，继发局部缺氧和激活的凝血因子清除减少。

患有活动性肺结核的成年人患静脉血栓栓塞的风险高于无活动性肺结核人群（OR=1.55）；风险与肿瘤患者接近（OR=1.62），活动性肺结核和静脉血栓栓塞者的病死率更高[3-5]。一项回顾性调查发现，＞50%的确诊为静脉血栓栓塞的结核病患者除结核外无明显的危险因素。大多数结核病患者在住院期间发生了静脉血栓栓塞，但未进行血栓预防[6]。国外的一项研究分析数据库中数据（27 659 947例入院患者），结果提示肺结核被认为是静脉血栓栓塞的相关危险因素[5]。

本研究提示肺结核合并肺栓塞患者中＞60岁占比为66.67%，年龄可能仍为发病的高危因素；咳嗽咳痰和呼吸困难为主要临床表现。D二聚体升高在两病共患人群中仍为特异性表现，血清白蛋白较低提示患病人群营养状态较差，且在结核病人群中合并肺栓塞时动脉血氧分压下降具有提示意义。肺结核合并肺栓塞患者血管栓塞与肺结核病灶部位不完全重叠，以多叶段栓塞为主（10/18），结核病灶多发弥漫表现为主（12/18），肺部影像常为广泛或空洞的活动性肺结核影像，提示广泛肺部结核病灶时可能易合并肺栓塞。在抗凝及抗结核治疗过程中应用（14/18）华法林未出现明显出血倾向，因应用利伐沙班期间缺乏检测抗X因子活性，出现少量咯血及轻度鼻衄，大部分患者临床转归尚可。

此外，8例（44.4%）患者存在除结核病外发生血栓的诱因或明确危险因素，且结核病合并肺栓塞的人群白蛋白为（33.27±4.43）g/L，这可能与肺结核人群营养状态差，慢性消耗相关。在两病共患人群中均有咳嗽的症状，临床表现为呼吸困难者15例（83.%），发热13例（72.2%），胸痛4例（22%），少量的咯血或痰中带血仅3例（16.6%）。提示咳嗽咳痰和呼吸困难是结核病合并肺栓塞的主要临床表现。结核病多为慢性起病，一般病程较长对肺结构破坏时可出现呼吸衰竭或呼吸困难，当结核病患者伴有呼吸困难症状，尤其是结核病影像与临床症状不匹配时，不可忽视其警示作用。而且国内有报道1病例出现不明原因晕厥后，自行缓解，最后证实为肺栓塞[7]。因此对特殊临床表现患者，可进一步完善相关检查，明确诊断。本研究中患者出现咯血较少，可能与患者的栓塞部位不同导致的差异有关。本研究中提示肺梗死仅5例。外周血淋巴细胞计数均下降14例（77.8%）。肺结核患者因巨噬细胞功能下降，常表现外周血淋巴细胞计数下降。

结核病合并肺栓塞的患者肺部影像表现为活动性肺结核的表现，肺部病变多为弥散性改变，出树芽征（88.89%）、模糊小叶中心结节影（83.33%）、磨玻璃密度影或边缘模糊肺实变（66.67%）等活动性肺结核的典型影像占比较大。肺部血管栓塞为多叶段栓塞（55.56%），单叶段栓塞（44.44%），且阅片发现肺部栓塞血管多与结核病灶不完全匹配。与国外的研究认为非中心型PE更多见一致[8]。本研究中肺部病变经抗结核及抗凝治疗后，患者症状好转，肺部病灶较前吸收，血栓较前吸收。

PE治疗分为一般对症支持治疗、抗凝治疗、溶栓治疗及诊断已知的诱因治疗，如无血液动力学障碍不推荐溶栓治疗。无禁忌证PE患者常规抗凝起始治疗包括胃肠外给药及口服给药。起始治疗临床常予以低分子肝素，后续贯华法林或新型口服抗凝药（NOA），也可继续应用低分子肝素。新型口服抗凝剂无需严格的实验室监测、频繁的剂量调整和饮食限制；且药物-药物间相互作用更少。低分子肝素在预防静脉血栓及发生肺栓塞方面具有与华法林相同疗效，低分子肝素治疗安全性高于用华法林，无证据表明NOA治疗结核病患者效果优于华法林[9]。病情允许的患者可应用低分子肝素抗凝治疗，NOA及华法林在结核病患者的抗凝治疗中需积累更多经验。

对于肺部病变广泛或合并肺栓塞高危因素的肺结核患者，重视患者呼吸困难症状，完善血气分析时，需注意排查肺栓塞疾病，在抗结核及抗凝治疗同时，注意评估患者的出血风险。抗凝治疗有改善肺循环血运，营养支持促进结核病康复。因此，建议对于卧病在床的肺结核患者，肺部病变严重而广泛时，可予以预防性抗凝治疗。因此，尽早明确诊断，个体化抗凝及抗感染治疗，是改善这类患者预后的关键。