Hcy D-D UA水平联合检测在子痫前期诊断及重度子痫前期预测中的应用

赵 倩 杨雪梅 唐海燕

作者单位: 244000 安徽铜陵 铜陵市妇幼保健院检验科(赵倩，杨雪梅),妇产科(唐海燕)

子痫前期(preeclampsia, PE)属于妊娠期特有的一种妊娠并发症，主要临床表现为血压和尿蛋白水平持续升高，是妊娠期高血压较为严重的状态，目前其发病机制尚未明确，有研究[1]推测炎症、氧化应激以及内皮细胞损伤可能参与PE的发生。根据PE病情严重程度可分为轻度PE与重度PE，重度PE进展较快，且会伴有多器官功能衰竭等症状，是导致孕产妇发病、胎盘早剥、胎儿脑水肿，甚至死亡等严重并发症的主要原因[2]。相关研究[3]表明,PE患者同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、D-二聚体(D-dimer, D-D)、尿酸(uric acid, UA)水平均表达异常，国内外文献[4-5]显示目前对于PE患者Hcy、D-D、UA的研究多为单指标与病情严重程度及妊娠结局之间的相关性探讨，而Hcy、D-D、UA联合检测用于PE诊断及重度PE预测方面的研究却鲜见报道。鉴于此，本研究对Hcy、D-D、UA联合检测在PE诊断及重度PE预测中的应用价值进行探讨，以期为PE的临床诊断与病情严重程度评估提供理论依据，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年1月至2022年4月铜陵市妇幼保健院收治的229例孕妇的临床资料，分为PE组148例与非PE组81例，同时根据PE病情严重程度将PE患者分为轻度PE组85例与重度PE组63例。其中PE组孕妇年龄20～43岁，平均(32.16±5.37)岁；非PE组孕妇年龄20～42岁，平均(31.83±5.28)岁。纳入标准：(1)参照《妇产科学》第八版PE诊断标准[6-7]。轻度PE：孕20周后产妇收缩压≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，舒张压≥90 mmHg，且24 h尿蛋白≥0.3 g或随机尿蛋白(+)；出现以下任一种情况均可诊断为重度PE：①收缩压≥160 mmHg，舒张压≥110 mmHg；②24 h尿蛋白≥5 g，或随机尿蛋白(+++)及以上；③血肌酐≥160 μmol/L；④血小板<100×109/L；⑤患者乳酸脱氢酶水平升高；⑥患者血清转氨酶水平升高；⑦胎儿生长受限或羊水过少；⑧上腹部疼痛、持续头痛或视觉障碍。(2)18.5 kg/m2≤孕前身体质量指数(body mass index,BMI)<28 kg/m2；(3)孕妇年龄<45岁；(4)均发病于孕28周前；(5)所有孕妇均签署知情同意书，且本研究已通过本院伦理委员会审核(审批号：2020001)。排除标准：①孕妇临床资料不完整；②孕妇双胎妊娠或多胎妊娠；③孕妇合并妊娠期糖尿病或原发性高血压等基础疾病；④孕妇伴有免疫系统疾病或凝血功能障碍；⑤孕妇合并心脏病或肝肾等重要脏器功能障碍性疾病；⑥孕妇依从性差并主动退出本研究。两组孕妇平均年龄、平均身高、孕前BMI等基线资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组孕妇基线资料比较

1.2 观察指标及测定方法 收集所有孕妇年龄等基线资料以及Hcy、D-D、UA水平。

于清晨抽取所有孕妇(孕20周后)空腹外周肘静脉血3～5 mL于真空负压管中，以3 000 r/min转速离心10 min(离心半径12 cm)分离血清(血浆)待测，血清Hcy、UA水平采用贝克曼AU-5800型全自动生化分析仪(试剂由九强生物试剂有限公司提供)进行测定；血浆D-D水平采用赛科希德SF-8200进行测定，以上操作均严格按照检验科相关操作规程完成。

2 结果

2.1 两组孕妇血压、剖宫产史及24 h尿蛋白比较 PE组孕妇收缩压、舒张压、平均动脉压、剖宫产史比例以及24 h尿蛋白均高于非PE组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组孕妇血压、剖宫产史及24 h尿蛋白比较

2.2 两组孕妇Hcy、D-D及UA水平比较 PE组孕妇Hcy、D-D及UA水平均高于非PE组,差异有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 两组孕妇Hcy、D-D及UA水平比较

2.3 Hcy、D-D、UA单独及联合检测用于PE诊断的ROC曲线分析 使用AUC值在SPSS变量视图界面中对数据进行定义，“诊断结果”栏中，1定义为阳性，2定义为阴性；在SPPS数据视图界面中输入数据构建ROC曲线，比较Hcy、D-D、UA三指标对PE的诊断效能，结果发现Hcy、D-D、UA的AUC值依次为0.829、0.786、0.721；当Hcy截断值为10.76 μmol/L时，其灵敏度为84.46%，特异度为88.89%，而D-D和UA诊断PE的效能相对较弱。两指标联合(Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D)诊断PE的AUC值依次为0.921、0.903、0.945，灵敏度依次为88.51%、85.14%、92.57%，特异度依次为91.36%、87.65%、93.83%，表明Hcy+D-D联合诊断PE的效能优于Hcy+UA、D-D+UA。Hcy+D-D+UA联合检测用于PE诊断的AUC值为0.976，灵敏度为98.65%，特异度为97.53%。见图1，表4。

表4 Hcy、D-D、UA单独及联合检测用于PE诊断的ROC曲线分析

注：Hcy为半胱氨酸；D-D为D-二聚体；UA为尿酸。

2.4 轻度PE组与重度PE组患者Hcy、D-D及UA水平比较 重度PE组患者Hcy、D-D及UA水平均分别高于轻度PE组(均P<0.05)。Pearson相关分析表明PE患者Hcy水平分别与D-D、UA水平呈正相关(r=0.739、0.861,P均<0.05)，D-D水平与UA水平呈正相关(r=0.708,P<0.05)；而Hcy、D-D及UA水平分别与PE严重程度均呈正相关(r=0.654、0.813、0.776,P均<0.05)。见表5。

表5 轻度PE组与重度PE组患者Hcy、D-D及UA水平比较

2.5 Hcy、D-D、UA单独及联合检测用于重度PE预测的ROC曲线分析 以诊断在SPSS变量视图界面中对数据进行定义，“诊断结果”栏中，1定义为阳性，2定义为阴性；在SPPS数据视图界面中输入数据构建ROC曲线，Hcy、D-D、UA的AUC值依次为0.816、0.751、0.695，表明Hcy的诊断效能优于D-D和UA；当Hcy截断值为12.84 μmol/L时，其灵敏度为74.60%，特异度为80.00%，而D-D和UA诊断重度PE的效能相对较弱。两指标(Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D)联合检测用于重度PE预测的AUC值依次为0.889、0.837、0.913，灵敏度依次为79.37%、76.19%、84.13%，特异度依次为85.88%、82.35%、90.59%，表明Hcy+D-D联合检测用于重度PE预测的效能优于Hcy+UA、D-D+UA。Hcy+D-D+UA联合检测对重度PE预测的AUC值为0.941，灵敏度为90.48%，特异度为95.29%，表明Hcy+D-D+UA联合检测用于重度PE预测的效能更优。见表6，图2。

表6 Hcy、D-D、UA单独及联合检测用于重度PE预测的ROC曲线分析

注：Hcy为半胱氨酸；D-D为D-二聚体；UA为尿酸。

3 讨论

与轻度PE相比较，重度PE病情相对危险，且患者发生昏迷、抽搐、心力衰竭以及胎盘早剥等严重并发症的风险较高，甚至可导致胎死腹中[8-9]。虽然PE的发病机制尚未明确，但学者们[10-11]普遍认为PE的发生与炎症、胰岛素抵抗、遗传因素、氧化应激以及内皮细胞损伤等多种因素有关。通过对PE早期鉴别诊断，可以最大限度预防PE病情进展，减少相关严重并发症的发生[12]。因此，寻找PE进行早期诊断及重度PE预测的有效方法，对改善该类患者母婴结局具有重要的临床价值。

本研究中PE组孕妇收缩压、舒张压、平均动脉压、剖宫产史比例以及24 h尿蛋白均高于非PE组，表明PE组孕妇剖宫产史比率偏高，且伴随血压(收缩压、舒张压以及平均动脉压)和24 h尿蛋白水平持续升高。Hcy属于血管损伤性氨基酸的一种，是甲硫氨酸代谢过程中的中间产物，当孕妇机体出现生理状态异常时，体内Hcy代谢量会明显减少，导致Hcy在体内大量聚集，使其血清Hcy水平出现异常升高[13]。临床研究[14-15]发现，PE患者血清Hcy水平异常升高，说明高浓度的Hcy可通过促进炎症反应及氧化应激反应对血管内皮细胞造成损伤，导致血管内皮细胞发生凋亡、坏死，从而参与PE的发生、发展。龚源等[16]研究表明，血清Hcy水平可反映PE孕妇病情严重程度，证明Hcy在评估PE发生发展中发挥着重要作用。D-D是由交联纤维蛋白在纤溶酶作用下所生成的一种特异性降解产物，可用于反映机体继发纤溶活性(纤溶亢进与高凝状态)的强度，具有较高的灵敏度与特异度[17]。在正常情况下机体内血浆D-D水平较为稳定，有研究[18]发现孕妇血液常呈现高凝状态，且随着孕妇孕周增加血浆D-D水平会明显上升，并在妊娠晚期达到峰值；而PE患者由于凝血活酶的大量释放容易导致机体继发性纤溶亢进，使得纤维蛋白溶解加速，并促进了D-D的大量释放，因此导致PE患者血浆D-D水平明显高于正常妊娠产妇[19]。叶卫丰等[20]研究证实可将血浆D-D水平用于PE孕妇病情严重程度评估过程中。UA属于嘌呤代谢过程中的最终产物，可经肾脏清除，临床研究发现PE患者血清UA水平会异常升高，且与PE病情严重程度密切相关，分析其原因可能是高浓度的UA可抑制一氧化氮合成与分泌及促进炎症反应与血管氧化应激反应，从而加剧了肾脏内血管收缩及促进血小板聚集，最终可导致PE患者血压进一步升高，加重了PE病情进展[21]，可通过检测血清UA水平预测和诊断PE的发生和发展[22]。据此，本研究将Hcy+D-D+UA联合检测应用于PE诊断及重度PE预测过程中。本研究中PE组孕妇Hcy、D-D及UA水平均分别高于非PE组，与相关研究[16，20，22]结论一致，提示通过对其进行研究有助于PE患者的鉴别诊断。本研究通过绘制ROC曲线发现Hcy+D-D+UA联合检测用于PE诊断的AUC值、灵敏度以及特异度均高于Hcy、D-D及UA单项及任意两指标Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D联合检测，表明Hcy+D-D+UA联合检测用于PE诊断的效能更优。

本研究经进一步研究发现，重度PE组患者Hcy、D-D及UA水平均分别高于轻度PE组，Hcy、D-D及UA水平两两之间均呈正相关,且Hcy、D-D及UA水平均分别与PE严重程度呈正相关，提示监测Hcy、D-D及UA水平有助于评估PE患者病情严重程度。并通过绘制ROC曲线发现，Hcy+D-D+UA联合检测对重度PE预测的AUC值、灵敏度和特异度均明显高于Hcy、D-D及UA单项及任意两指标Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D联合检测，表明Hcy+D-D+UA联合检测用于重度PE预测的效能更优。

综上所述，Hcy、D-D及UA水平联合检测能够提高对PE诊断及重度PE预测的效果，并为临床提供了一种PE鉴别诊断及病情严重程度评估的有效方法。由于本研究所纳入的PE患者病例数偏少，且研究人员在PE患者血液样本采集、实验室指标测定等过程中的差异也可能引起统计学处理结果的偏倚，因此Hcy、D-D、UA水平联合检测在PE诊断及重度PE预测中的应用价值仍有待于搜集更多的病例资料开展多中心、前瞻性研究加以验证。