细菌性重症肺炎患儿继发抗生素相关性腹泻预测模型的构建和验证

陆冬慧 万燕明 蔺小培

随着抗生素的广泛使用，抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)发生率呈现逐年升高趋势[1]。AAD是指抗生素停止使用后2个月内出现的无法通过其他原因解释的腹泻[2]。AAD可加重细菌性重症肺炎患儿的治疗负担[3]。目前，关于AAD方面的研究多集中于风险因素的探讨[4-6]，尚未有整合AAD风险因素并对AAD发生风险个性化预测方面的报道。本研究旨在探讨细菌性重症肺炎患儿继发AAD的危险因素，构建个性化的AAD风险预测模型，并进行验证，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2020年5月安徽省妇幼保健医院儿科收治的细菌性重症肺炎患儿237例，其中男性146例，女性91例。纳入标准：①符合第8版《儿科学》中的细菌性重症肺炎的诊断标准[7]；②病原学检查结果示细菌检测为阳性。排除标准：①腹泻与抗生素的使用不相关；②存在其他感染性疾病者。根据《儿童社区获得性重症肺炎管理指南》[8]中的AAD诊断标准及AAD发生情况，将237例患儿分为AAD组(n=81)和非AAD组(n=156)，本研究经医院医学伦理委员会审核批准(编号：YYLL2020-2020FY06-05-01)，所有患儿家属均签署研究知情同意书。

1.2 方法 回顾性收集患儿4个部分的临床资料。①人口学资料：性别、年龄；②实验室检查指标：白细胞计数、C反应蛋白和中性粒细胞分数；③住院期间是否行机械通气治疗；④抗生素使用情况：包括不同患儿的抗生素具体应用情况、是否联用抗生素、抗生素使用时间(若同时联用多种抗生素，以使用时间最长的一种抗生素应用时间作为评估患儿抗生素使用时间)。

1.3 统计学方法 采用统计学软件Stata 15.0和R软件(R 3.6.1)进行统计分析，计数资料用率表示，采用χ2检验；采用logistic回归方程筛选患儿继发AAD的危险因素，采用R(R 3.6.1)中的rms程序包绘制列线图，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线、校准曲线和临床决策分析(decision curve analysis，DCA)曲线评估列线图模型的预测能力。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细菌性重症肺炎患儿继发AAD的单因素分析 本研究参照既往研究[3,9]分析方法，将年龄、白细胞计数、C反应蛋白、中性粒细胞分数和抗生素使用时间这5个连续性变量转换成二分类变量进行分析。单因素分析表明，年龄≤2岁、白细胞计数≥15×109/L、C反应蛋白≥5 mg/L、抗生素使用时间≥5 d、联用抗生素、使用红霉素、使用头孢吡肟、使用头孢哌酮-舒巴坦钠及使用哌拉西林-他唑巴坦组间分布比较，差异具有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 细菌性重症肺炎患儿继发AAD危险因素的单因素分析[例(%)]

续表1

2.2 多因素分析 依据单因素分析中筛选出的9个变量构建多因素logistic回归分析模型，变量筛选采用进入法。自变量的赋值情况:年龄≤2岁(是=1，否=0)、白细胞计数≥15×109/L(是=1，否=0)、C反应蛋白≥5 mg/L(是=1，否=0)、抗生素使用时间≥5 d(是=1，否=0)、联用抗生素(是=1，否=0)、使用红霉素(是=1，否=0)、使用头孢吡肟(是=1，否=0)、使用头孢哌酮-舒巴坦钠(是=1，否=0)、使用哌拉西林-他唑巴坦(是=1，否=0)。因变量：AAD=1,非AAD=0。结果显示，年龄≤2岁，白细胞计数≥15×109/L、C反应蛋白≥5 mg/L、抗生素使用时间≥5 d、联用抗生素、使用头孢哌酮-舒巴坦钠、使用哌拉西林-他唑巴坦为细菌性重症肺炎患儿继发AAD的危险因素 (P<0.05)。见表2。

表2 AAD发生的多因素logistic回归分析结果

2.3 预测细菌性重症肺炎患儿继发AAD风险模型的构建及预测效率评价 采用“rms”程序包绘制预测细菌性重症肺炎患儿继发AAD风险的列线图模型。见图1。列线图模型的解读方式为，图中7个变量所在横轴的取值向上做一垂线，得到“Points”横轴上的一个具体分数，将7个变量的分数相加得到总分，在“Total Points”横轴上找到总分的位置，向下做一垂线，对应“Risk”横轴上的具体值即为AAD发生风险。

图1 AAD发生风险的列线图预测模型

2.4 列线图预测模型的临床适用性分析 绘制列线图模型的DCA曲线。见图2。由DCA曲线可知，当继发AAD的阈值概率为0.08～0.70时，采用列线图模型所得的临床净获益水平最高。

图2 列线图模型的DCA曲线

2.5 列线图预测模型的预测效率分析 以列线图分析所得的预测概率作为检验变量，以AAD发生情况(发生=1，未发生=0) 作为状态变量，采用Stata 15.0绘制列线图模型的ROC曲线。见图3。由列线图模型的ROC曲线下面积可知，列线图模型具有较好的区分度(AUC=0.811，95%CI：0.754～0.869)。采用计算机模拟重采样的方式(Bootstrap法，重采样500次)进行内部验证，内部验证后列线图的Harrell’s C-index为0.788。见图4B。由Hosmer-Leweshow偏差性检验结果(χ2=8.240，P=0.411)和图4的校准曲线可知，列线图模型的预测概率与患儿AAD的实际发生率之间具有较好的一致性。

图3 列线图的ROC曲线

注：A为内部验证前的校准曲线；B为内部验证后的校准曲线。

3 讨论

细菌性重症肺炎患儿继发AAD的发病机制及临床表现较复杂，主要与抗生素引起机体益生菌减少或肠道菌群失调有关。若患儿继发的AAD得不到及时的治疗，则可能引起严重后果，甚至死亡[10-11]。

列线图作为一种风险评估工具，具有可视化的特点[12-13]，其在风险预测方面更直观、准确。目前已有预测重症肺炎患儿不良预后风险[14]、预测小儿营养缺铁性贫血风险[15]、预测小儿病毒性脑膜炎风险[16]等方面的列线图研究报道，但是尚未有细菌性重症肺炎患儿继发AAD风险方面的列线图研究报道，为了儿科医护人员更好开展细菌性重症肺炎患儿继发AAD的筛查和干预，本研究构建了细菌性重症肺炎患儿继发AAD风险的列线图预测模型。模型显示，年龄≤ 2岁，白细胞计数≥15×109/L、C反应蛋白≥5 mg/L、抗生素使用时间≥5 d、联用抗生素、使用头孢哌酮-舒巴坦钠、使用哌拉西林-他唑巴坦为细菌性重症肺炎患儿继发AAD的危险因素 (P<0.05)。

既往研究[17]表明，细菌性重症肺炎患儿年龄与AAD的发生率有关，与本研究结果一致，分析其原因可能与2岁以下儿童肠壁通透性较高有关。本研究发现，白细胞计数和C反应蛋白增高均是继发AAD的危险因素，与王琦婧等[6]的研究结果一致，这可能是因为白细胞计数与C反应蛋白水平通常与感染的严重程度相关，当患儿C反应蛋白和白细胞计数升高时，提示患儿的病情变重，在此状态下联用抗菌药物的概率更高，由此导致菌群失调发生风险增加。

本研究显示，使用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦是患儿继发AAD的危险因素，与既往研究[3,9]结果一致。哌拉西林/他唑巴坦是哌拉西林与不可逆β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的联合制剂[18]，而注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠是β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦和第三代头孢菌素头孢哌酮的复方制剂[19]。研究[18,20]认为，选用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂会导致肠道条件致病菌增加，由此增加患儿继发AAD的风险。抗生素使用时间≥5 d和联用抗生素是继发AAD的风险因素，与既往文献[21]报道相符，即应用抗生素种类越多、抗菌药物应用时间越长，越容易导致耐药菌株增加、菌群失调。本研究构建的细菌性重症肺炎患儿继发AAD风险列线图模型经ROC曲线AUC、H-L偏差性检验和DCA曲线分析表明，该模型能够较为可靠地预测细菌性重症肺炎患儿继发AAD的发生概率。

综上所述，本研究构建的列线图模型可用于协助儿科医务人员筛选出高AAD发生风险的重症肺炎患儿，加以重视并采用相应预防干预措施，以降低AAD的发生率，但同时本研究样本量较小，仅进行内部验证，所得结果还需今后前瞻性大样本队列研究等进一步证实。