心肌复极参数在糖尿病心源性猝死中作用的研究进展

杨堰焯 蔡薇 刘昊凌

(哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，黑龙江 哈尔滨 150001)

心源性猝死(SCD) 是指急性症状发作后1 h内发生心脏原因引起的意外死亡〔1〕。患者的死亡常无预兆且进展迅速。糖尿病本身由于动脉粥样硬化、缺血性心脏病和心力衰竭、神经刺激等原因造成心血管系统受损致使SCD的发病率比非糖尿病患者风险增加2～10倍〔2,3〕。其他方面例如1型糖尿病(T1DM)患者可能患有多种亚临床心脏病，在这些患者中，严重的代谢性失代偿可能引起心律失常、心搏骤停。此外心脏自主神经病变是糖尿病(DM)的严重并发症，与交感神经和副交感神经失衡有关，也是造成SCD风险增加的很重要原因〔4～6〕。心电图(ECG)作为一种非侵入性操作方便的检查，可用于高血压和DM患者的心血管危险分层〔7〕，另一方面心电图上表示复极化的指标在预测心律失常、心血管系统受损，对预测SCD的发生有重要作用〔8〕。本文阐述了关于心电图复极化指标T波交替(TWA)、QT间期、QT间期(QTc)、QT离散度(QTd)、JT峰、Tp-e间期、Tp-e/QTc在DM及DM并发症中对SCD预测的临床重要性及预测不良心脏事件的可能机制。

1 TWA

TWA表示心脏复极的时空异质性，在心电图中的表现为同一导联ST段或T波的形态振幅及极性出现逐搏交替变化，排除心外因素影响，T波振幅相差1 mm，肉眼不能分辨时(即微伏级电压)时，称微伏级T波电交替(MTWA)〔9〕。现今在大规模的临床研究技术中TWA主要测量方法是频谱法和修正移动平均法(MMA)，频谱方法是在平板实验中进行，阳性标准为105 次/ min<心率<110 次/ min，T波交替幅度≥1.9 μV且持续 2 min以上，交替率>3。修正平均法(MMA)利用24 h动态心电图，阳性标准:心率≤120次/min，T波交替幅度≥47 μV〔10〕。两者均可检测到MTWA及宏观TWA〔11〕。其中MMA法较频谱法来说在于测试过程中不需要心率稳定或升高到一个目标值。但相对不足可能会受到模拟真实复极交替值的T波变化的干扰。 可以利用胸前导联，特别是V3～V6导联作为首选导联，因为它们最大限度地减少了由伪影引起的测量误差。但无论是在同一人群还是在总体研究中，频谱法和MMA法产生的危险比是相似的〔12〕。另一方面TWA被发现是致命性室性心律失常的潜在危险因素，是心脏性猝死的最强预测因子之一，原因是TWA反映复极异质性并通过放大复极的异质性而成为心律失常发生的机制，研究发现TWA水平越高，患心律失常的风险就越大，TWA阳性的患者5年心脏死亡的概率是对照组的10.7倍〔13〕。在ACCORD后续研究中发现DM患者中易观察到这种T波变化，患有TWA的参与者全因死亡的风险增加。并且这种关系在有先天冠心病史的个体中被发现是最强的，原因可能是TWA反映潜在的动脉粥样硬化性心血管疾病，或者可能代表一种良性的电解剖变异、心室肥厚或复极分散〔14〕。TWA目前研究发现受心肌缺血、心率加快、呼吸频率、室性期前收缩都会使其增强。阻断β肾上腺素能受体、去交感神经及迷走神经和脊髓刺激，可降低室性快速性心律失常的易感性，降低TWA幅度〔15〕。Nearing等〔16〕研究发现利用慢性迷走神经刺激可以广泛而持久的改善TWA幅度。研究证实TWA在2型糖尿病(T2DM)中可以检测出无症状患者的早期微妙心肌结构改变和功能障碍，利用已经确诊的心脏纤维化指标超声背向散射积分(IBS)，发现TWA的增高与左心室的结构有关，从而影响心脏收缩及舒张〔17〕。此外Puljevic等〔18〕研究表明非糖尿病患者中已经证实与动态心电图检测到的ST-T相比，MTWA能够更早、更准确地检测到心肌缺血。最佳的敏感性和特异性分别是86.53%和95.91%。

TWA存在技术和电生理限制：①心房颤动的患者；②频繁出现的心房或心室异位、过度运动伪影的患者。因为TWA依赖于心率，所以对于未达到目标心率的患者TWA并不适用，另一方面β-受体阻滞剂和抗心律失常药物的使用也会降低MTWA的敏感性，此外在心力衰竭的风险分层中使用MTWA还没有被发现是普遍有效的〔19〕。

目前关于DM引起猝死主要集中于：①继发于动脉粥样硬化加速发展的DM患者冠状动脉疾病风险升高。②DM也增加了独立于缺血性心脏病的SCD风险。③DM患者可能患有多种亚临床心脏病。可见TWA在这样几方面均具有重要意义，虽然TWA在DM人群中研究相对较少，但在非DM患者的心血管事件已经很多，因此有待进一步前瞻性研究在DM患者中研究。

2 QT间期及校正后的QT间期(QTc)

QT间期反映了心室除极和复极的时间总和〔20〕，QT间期在心电图上表现为QRS波群最早出现和T波结束之间的时间〔21〕。为了消除心率对QT间期影响，常经心率校正，称为QTc〔22〕。QT间期及QTc测量通常是在Ⅱ导联进行的，因为在该导联中复极向量通常为单个波，而不是离散的T波和U波。由于T波在Ⅱ导联并不总是容易测量，V5、V6或Ⅰ导联也可用于其测量〔23〕。2015年发布的最新欧洲心脏病学会指南建议男性和女性的上限和下限分别为480 ms和360 ms，并且发现发生恶性室性心律失常的风险在QT间期的任何一个极端都会增加，例如长QT综合征和短QT综合征(LQTS和SQTS)〔24〕。QTc目前为止常用计算公式：①Fridericia公式即QTc=QT/RR1/3；②Bazett公式即QTc=QT/RR1/2；③Framingham公式即QTc=QT+0.154(1-RR)；④Hodges公式即QTcH=QT+105(1/RR-1)7；⑤Rautaharju公式即QTc=QT-0.185(RR-1)+k(k=男性+0.006 s，女性+0 s)〔25〕。一项研究通过速率校正性能及它们对死亡率风险评估的影响对5个公式进行比较，发现Fridericia和Framingham的校正效果最佳，能更好地预测30 d全因死亡率，并且发现心率缓慢的患者中Fridericia公式优于Bazett公式〔22〕。目前导致QTc延长的机制是His-Purkinje系统去极化提前，从而引起心律失常、心室颤动和SCD的发生。原因是心肌中的M细胞复极持续时间显著延长，心外膜甚至心内膜中的心肌细胞在从绝对不应期恢复后可以被重新刺激，导致室性心律失常〔19〕。在近期另一项研究表明12导联心电图中均出现了期前收缩后短暂的QT间期延长，最终患者都发生了恶性心律失常或猝死〔26〕，可见QT间期可以用来预测心源性猝死。在DM大血管并发症研究中一项长达13.9年T2DM前瞻性研究中发现QTc间期增加1个标准差(SD)与全因死亡风险增加18%和心血管死亡风险增加29%相关，QTc间期延长可作T2DM为患者全因和心脑血管病死亡率的独立相关预测因子〔27〕。研究证实QTc与T2DM患者左心室射血分数(LVEF)显著降低有关(平均17.3个月)〔28〕。但也有研究持相反意见，例如Framingham心脏研究及大型芬兰研究则认为QTc死亡率、SCD、致命的心血管事件无关〔19〕。另外有学者认为QTc没有提供心脏复极异质性的信息，然而正是复极异质性增加了心律失常的风险，或者当整个心肌的APD延长不均匀或观察到不和谐的交替时，也容易导致心律失常，可见这两种情况都会导致单向传导阻滞和折返而导致猝死的发生〔29〕。伴有严重微血管并发症的T2DM患者中发生QT间期延长所致的危及生命的心律失常的风险较高，并且随着视网膜病变或肾病的进展，QTc值逐渐延长〔30〕。另外儿童DM酮症酸中毒患者的严重程度和酸中毒的恶化与QTc延长的增加有关〔31〕。在DM自主神经病变研究中，QTc使用的切点(380 ms)对T2DM的心脏自主神经病变(CAN)患者具有较高的特异性(均为79%)〔32〕。

QTd为心电图上任意两个导联中QT间期的最大差值。它以前被认为反映了复极化的异质性，尽管后来的研究表明，它更有可能是复极化正常的一般测量，而不是检测到特定的异常〔33〕。尽管如此，QTd已经被证明是DM患者致命和非致命心血管事件的预后标志，无论他们是否合并高血压，并且在这方面优于QTc间期〔34,35〕。近期另一项研究表明对于可预测在QTd增加可以预测T2DM受试者的心血管死亡率，与之前部分研究是一致。但也有研究认为QTd仅可有效识别女性的心脏死亡率，而不能识别男性〔36〕。另外在一项23年的随访研究中发现QTD是T1DM心血管发病率和死亡率的独立预测因子〔37〕。可见QTd也存在其不容忽视的临床意义。

3 JT峰

JT峰仅反映心室早期复极化，是QT间期的子间期。JT峰的测量是QRS结束(J点)和T波顶点(T峰)之间的时间间隔〔38〕。研究发现在同一人群中DM患者反映复极异常的JT峰(12.7%)比QTc(7.3%)更加敏感，更具预测性〔39〕。可见JT峰可以用来对QTc进行补充，可以与QTc联合应用应用于糖尿病患者心源性猝死的预测。

4 Tp-e间期与Tp-e/QTc比值

Tp-e间期是心肌复极新参数，用来反映心肌晚期复极化〔40〕。在Ⅱ导联和V5导联测量已被证明更准确。并且不受心率影响，一部分学者认为是跨室壁复极离散度的反映〔41〕，原因是从心肌不同层分离的细胞显示，心内膜、心外膜和心肌中M细胞，尽管这些心肌细胞在形态上相似，但它们表现出不同的电生理特征。心肌中M细胞通常具有最长的动作电位持续时间。最早完成复极化的是心外膜细胞。T波的峰值代表心外膜动作电位的结束，T波的结束代表心肌中动作电位的结束。因此Tp-e区间是复极离散度的反映〔42〕。也有学者研究表明为复极弥散的整体指标〔43〕。Tp-e间期在心电图中表示为T波峰值和终点之间的距离〔44〕。已经证实Tp-e延长可以预测长QT综合征患者发生尖端扭转型室速〔24〕，可见Tp-e延长与致命性心律失常发作从而引发猝死密切相关。但Tp-e的主要局限性源于其依赖心脏的性质，导致个体间的变异性，所以提出了Tp-e/QTc比值，比值愈大，说明相对不应期所占比例愈大，发生折返概率愈大，愈容易发生恶性室性心律失常。Erken等〔45〕证实Tp-e间期和Tp-e/QTc与T2DM患者微血管并发症的存在和严重程度(根据视网膜和蛋白尿严重程度)相关。目前Tp-e应用多见于非DM患者，与QT间期相比，随着体重增加Tp-e更稳定，并且Tp-e可以反映冠状动脉的狭窄程度和病变范围，是判断冠心病患者心肌缺血程度的指标。这一方面对于肾功能恶化及造影剂过敏的DM肾病患者，无疑是巨大的受益。另一方面可用来鉴别良恶性心律失常方面，良性室性期前收缩(VPC)和恶性多形性室性心动过速(PVT)患者相比，PVT患者Tp-e间期和Tp-e/QT比值明显增加〔45〕。同时Tp-e间期与运动引起的室性心律失常和SCD有关。Tp-e间期延长的SCD的风险增加1.14倍〔41〕，DM患者常常需要规律运动，因此Tp-e可用于运动指导，使DM患者运动更加个体化。

利用心电图上复极化的指标预测心源性SCD有其自身优势，如无创、廉价、便捷，由于DM患者在门诊就诊更为普遍且就诊人数庞大，并且DM本身极易引起血管等方面并发症，而使得猝死风险显著增加，若在心电机中加入心室复极参数，创新的同时一方面无须引入新设备消耗成本，另一方面医护人员无须额外花费时间精力学习如何使用新设备，患者也在不增加医疗负担的同时早期发现易患猝死的风险，从而早期防治，但目前为了提高其准确性及预测性仍有待进一步的侵入性电生理研究来探索这些非侵入性心电图标志物与不同临床风险状况的相关性，并探索它们在重要心律失常状况(如心肌疾病)中的风险分层用途。从而鼓励心电图在预测DM患者心源性猝死方面的临床应用，以改善DM患者发生SCD的风险评估。